孟德尔随机化之MendelianRandomization包（第一讲）
孟德尔随机化之MendelianRandomization包（第一讲）
之前和大家详细介绍过“TwoSampleMR”包和“MRPRESSO”这两个常用的进行孟德尔随机化分析的R包，但是很多朋友实际上会用到“MendelianRandomization”这个来自CRAN的R包。这个包主要是Stephen Burgess编写的，具有一定的权威性，并且也提供了很多实用的功能，并且在某些方面弥补了TwoSampleMR包的不足。
就米老鼠看来，MendelianRandomization和TwoSampleMR的最大区别就是：
①MendelianRandomization包可以直接在模型中矫正SNP的相关性，从而不需要进行clump；而TwoSampleMR包则不能矫正SNP的相关性，必须进行clump。如果进行clump时，某些SNP不在LD参考文件中的话，就会直接剔除它们，从而使得一些信号损失掉。
②虽然MendelianRandomization包提供了Phenoscanner（http://phenoscanner.medschl.cam.ac.uk）的数据接口，但是个人感觉OpenGWAS数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）比Phenoscanner更好点，在这一点上TwoSampleMR包更好一点。
“MendelianRandomization”和“TwoSampleMR”这两个包大同小异，都是很经典的R包，前者的统计方法比较好，后者的数据接口好，都值得学习使用，而且大家还可以用一个包去验证另一个包的结果，看看有没有错误。两个包结合使用，可能会有意想不到的收获！
接下来，我带大家简单认识一下“MendelianRandomization”包：
install.packages(“MendelianRandomization”)#安装R包
library(MendelianRandomization) #加载R包
MRInputObject <- mr_input(bx = ldlc,bxse= ldlcse,by = chdlodds,byse = chdloddsse) #指定输入文件这里需要注意一下，MRInputObject这个变量是一个S4对象，和咱们传统的S3对象不太一样，这主要体现在数据的操作上。首先，MRInputObject这个S4对象有11个插槽（slot）：betaX，betaY，betaXse，betaYse，correlation，exposure，outcome，snps，effect_allele，other_allele和eaf。如果想提取betaX这一列的信息，应该使用MRInputObject@betaX，而不是MRInputObject$betaX。
MRInputObject #查看数据
接下来，使用IVW方法估算结果：
IVWObject1 <- mr_ivw(MRInputObject,model= "default",robust = FALSE,penalized = FALSE,correl = FALSE,weights ="simple", psi = 0,distribution = "normal",alpha = 0.05)这里的model参数用于指定模型，一般有三个选项"default", "random" 和"fixed"，其中“random”指的就是随机效应模型，“fixed”指的是固定效应模型，”default”是指当SNP个数小于或等于3个时，使用固定效应模型，否则就使用随机效应模型。一般来说，异质性大的时候我们使用随机效应模型，异质性小的时候使用固定效应模型。
参数robust是一个逻辑值，TRUE表示的使用稳健回归，它可以修正一些异常SNP对结果的影响，使得结果不会对一些异常的SNP敏感，而FALSE则代表使用标准回归，也即我们最常使用的最小二乘估计（OLS）。
参数penalized代表是否下调那些异常SNP（outlier）的权重，TURE代表下调那些异常值的权重，FALSE表示不下调。
参数correl代表是否有SNP的相关系数数据，TRUE表示有SNP间的相关系数数据，FALSE表示没有。
参数weights表示的是权重计算方法，有两个参数“simple“和”delta“。”simple“表示使用的是逆方差加权，而”delta“表示的是二阶误差估计法，具体公式如下：
这里的psi代表的就是每个SNP的暴露和结局相关性，在双样本MR研究中，由于样本间无重叠，psi是0。
参数distribution用于指定置信区间的估计方法，“normal”表示用正态分布估计置信区间，“t-dist”代表用T分布来估计。
参数alpha代表的是统计学显著性。
IVWObject1 #查看结果
从上图中，我们不难看出，在IVW的随机效应模型下，LDL能显著升高CHD的风险，该结果有显著的异质性。
接下来，我们使用稳健回归，并且对SNP中的outliers进行“惩罚”：
IVWObject2 <- mr_ivw(MRInputObject,model= "default",robust = TRUE,penalized = TRUE,correl = FALSE,weights ="simple", psi = 0,distribution = "normal",alpha = 0.05)IVWObject2 # 查看结果
从上述结果可以看出，在稳健回归模型和引入“惩罚”措施后，结果仍然显著，这时候可以认为LDL和CHD有因果关联，并且LDL的升高可以增加CHD的发病风险。
关于“MendelianRandomization”包的输入文件和IVW方法就先介绍到这里，后面会和大家详细介绍它的其它功能。