深度学习驱动的蛋白质设计--从蛋白质结构到药物候选物的全方位
在生物信息学、合成生物学、药物研发、生物材料制备等领域，深度学习技术的革新正在重塑蛋白质设计工具的边界，使其从单纯的结构预测跃升至具有创造性的设计层面。
RFdiffusion作为美国华盛顿大学David Baker教授团队的最新科研成果，凭借其卓越性能与开创性功能，标志着蛋白质设计步入全新阶段。
2023年7月11日，David Baker团队在国际顶级期刊Nature上发表了题为“De novo design of protein structure and function with RFdiffusion”的论文，全面揭示了RFdiffusion在蛋白质设计领域的核心竞争力。
这篇论文的发表，无疑将蛋白质设计工具推向了一个全新的高度，昭示着未来蛋白质设计将更加注重创新性和实用性，以适应并推动生物医学、材料科学、生物信息学、合成生物学等多学科领域的前沿研究。
综上所述，本次培训会议是在深度学习驱动蛋白质设计这一新兴领域快速发展的背景下举办，旨在系统介绍和深入探讨RFdiffusion与ProteinMPNN等前沿深度学习技术的原理、应用和最新研究成果，促进相关领域的科研人员、工程师及产业界人士对该领域的理解与技术掌握，推动深度学习技术在蛋白质设计领域的创新应用与实际转化。
本次培训会议的主办方为北京软研国际信息技术研究院，承办方互动派（北京）教育科技有限公司，会议会务合作单位为北京中科四方生物科技有限公司，具体相关事宜通知如下：
专题一(线下授课) | 深度学习驱动的蛋白质设计技术与前沿实践-从基础到尖端应用2024年05月31日-06月02日北京面授（第一天报到，授课2天） | |
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专题二(直播5天) | 计算机辅助药物设计-从蛋白质结构到药物候选物的全方位实战（详情内容点击上方名称跳转查看）2024年06月01日-06月02日2024年06月08日-06月10日 | |
专题三(直播3天) | GROMACS分子动力学模拟、药物开发溶剂筛选技术与应用（详情内容点击上方名称跳转查看）2024年06月08日-06月10日 | |
培训内容
《深度学习驱动的蛋白质设计技术与前沿实践-从基础到尖端应用》
目录及主要内容 | ||
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RFdiffusion创新结构生成技术 | 一、背景介绍1、从蛋白质预测到蛋白质设计2、结构生成过程中的物理能量函数与约束3、基于Deep learning的预测模型和生成模型4、结构验证与性能评估二、RFdiffusion基于指定骨架的蛋白质结构设计核心知识点：利用用户提供的特定结构框架进行蛋白质结构设计应用案例：1、无约束单体设计（contigmap）：全新骨架的蛋白质结构创新设计，通过RFdiffusion实现从头生成新颖、非同源蛋白质结构2、特定骨架引导设计 (scaffoldguided)：利用已有结构骨架指导蛋白质结构创新与改造 | |
RFdiffusion 高级应用及领域热点 | 三、RFdiffusion含活性位点的蛋白质结构设计核心知识点：使用RFdiffusion构建具有特定生物活性的蛋白质结构应用案例：1、Motifscaffold: inference.input_pdb & contigmap.inpaint_seq：如何整合已知活性位点信息，嫁接到设计的新蛋白质结构上实例分析：酶活位点嫁接，对称位点嫁接的设计策略与实施四、蛋白质-蛋白质相互作用界面（PPI）：Binder设计核心知识点：RFdiffusion设计能有效介导蛋白间相互作用的Binder区域应用案例：1、ppi.hotspots：识别和利用PPI热点信息来定制Binder结构2、设计实例：针对指定骨架和/或特定motif的Binder结构创建五、RFdiffusion中的对称性设计核心知识点：阐述如何在蛋白质结构设计中考虑并实现对称性特征应用案例：1、Inference.symmetry: 对称性建模与控制2、potentials：优化对称单元间的能量分布与稳定性六、多样性核心知识点：探究RFdiffusion在处理结构多样性上的机制和优势应用案例：diffuser.partial_T：局部扩散与全局优化结合，提高结构多样性和稳健性、RFdiffusion中的noise | |
ProteinMPNNLigandMPNN 序列设计基础与高级应用 | 七、ProteinMPNN序列设计入门核心知识点：介绍ProteinMPNN的核心架构与训练过程，掌握ProteinMPNN和LigandMPNN在不同场景下的蛋白质结构序列设计流程应用案例：1、Monomer单体序列设计：用ProteinMPNN针对单体蛋白质进行序列设计2、Complex复合物zhong 指定链设计：利用ProteinMPNN在复合物环境下设计特定链的序列，涉及链间相互作用的考虑与优化。3、Models, Helper scripts, number of sequences：深入了解模型使用方法、辅助脚本的功能以及决定生成序列数量的因素 | |
八、指定设计位点与氨基酸偏好性设置核心知识点：在蛋白质设计中如何运用深度学习工具来精准控制特定氨基酸残基的位置与特性应用案例：1、Fix position与Redesign position：保留某些部位不变（Fix position）和重新设计其他部位（Redesign position）的具体操作。2、Bias AA与Omit AA：在设计过程中如何设置氨基酸偏好性，包括优先选择某些氨基酸（Bias AA）和排除特定氨基酸（Omit AA），以满足特定功能需求或生物物理化学特性。 | ||
RFdiffusion与ProteinMPNN 高级应用案例分析 | 九、MPNN进阶应用 核心知识点：MPNN对称性处理与同聚多体设计、MPNN设计多样性与温度参数调控应用案例：1、MPNN处理对称性Symmetry：讲解MPNN如何识别和处理蛋白质的对称性特征，特别是对于Homooligomers（同聚多体）的设计。2、Tied position（绑定位置）：探讨MPNN在处理需要保持多个位置协同变化以维持特定对称模式的情况下的具体方法。3、MPNN设计多样性：探究MPNN如何通过温度参数调整来促进设计序列的多样性，以及多样性对最终蛋白质功能和稳定性的影响。十、Colabfold 结构预测与深度学习应用1、MSA、pLDDT和pAE：介绍多序列比对（Multiple Sequence Alignment）、预测精度得分（predicted Local Distance Difference Test, pLDDT）和原子接触误差（predicted Atomic Error, pAE）在蛋白质结构预测中的重要作用。2、逆转网络与幻想蛋白设计探讨如何通过深度学习技术逆向设计已知结构或创造新型蛋白质结构的可能性。 | |
互动讨论 | 1、分享与解析近期领域内热点研究成果中RFdiffusion + ProteinMPNN的实际应用案例2、讨论并解决实际操作中可能遇到的问题与挑战，进一步提升学员对深度学习在蛋白质结构设计领域中的理解和应用能力 | |
最新顶刊文献中对应的该课程内深度学习蛋白质结构设计技术 | ||
RoseTTAFold Diffusion | De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature. 2023, 620(7976):1089-1100 | |
De novo design of high-affinity binders of bioactive helical peptides. Nature. 2024, 626(7998):435-442 (多肽Binder) | ||
Computational design of sequence-specific DNA-binding proteins. bioRxiv. 2023.09.20.558720 (核酸Binder) | ||
Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies. bioRxiv. 2024.03.14.585103v1 | ||
ProteinMPNN | Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science. 2022, 378(6615):49-56. | |
Improving Protein Expression, Stability, and Function with ProteinMPNN. J Am Chem Soc. 2024, 146(3):2054-2061. | ||
LigandMPNN | Atomic context-conditioned protein sequence design using LigandMPNN. bioRxiv. 2023.12.22.573103v1 | |
RoseTTAFold and RFDesign | Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science. 2021, 373 (6557) : 871-876. | |
Efficient and accurate prediction of protein structure using RoseTTAFold2. bioRxiv. 2023.05.24.542179v1 | ||
Accurate prediction of protein–nucleic acid complexes using RoseTTAFoldNA. Nat Methods. 2024, 21(1):117-121. | ||
Generalized biomolecular modeling and design with RoseTTAFold All-Atom. Science. 2024, eadl2528. | ||
Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science. 2022, 377(6604):387-394. | ||
trRosetta and trDesign | Improved protein structure prediction using predicted interresidue orientations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020, 117 (3) : 1496-1503. | |
Protein sequence design by conformational landscape optimization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021, 118(11):e2017228118. | ||
De novo design of small beta barrel proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023, 120(11):e2207974120. | ||
Colabfold, Alphafold and ESMfold | ColabFold making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022, 19(6):679-682. | |
Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature. 2020, 577(7792):706-710. | ||
Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021, 596(7873):583-589. | ||
Protein complex prediction with AlphaFold-Multimer. bioRxiv. 2021.10.04.463034v2. | ||
Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model. Science. 2023,379(6637):1123-1130. | ||
幻想蛋白 | De novo protein design by deep network hallucination. Nature. 2021, 600(7889):547-552. | |
Hallucinating symmetric protein assemblies. Science. 2022, 378(6615):56-61. | ||
De novo design of luciferases using deep learning. Nature. 2023, 614(7949):774-780. (受控幻想) | ||
部分案例展示：
培训特色
1、本次课程共2天，采用线下面对面授课、会后提供回放视频，发送全部案例模型文件。
2、实战经验丰富的讲师：
由国家双一流、985高校特聘研究员、博士生导师讲授。近五年发表SCI研究论文20余篇，获国际生物设计会议奖励(The International BioDesign Research Conference)。
主持基金委蛋白质设计相关项目和科技部重点研发计划课题多项。主要擅长分子设计、分子模拟方法研究等。
3、前沿技术深度聚焦：
课程紧密围绕近年来的Nature、Science等顶级期刊文献研究热点与重大突破，如RFdiffusion、ProteinMPNN、LigandMPNN、Colabfold等，全面剖析其基本原理、高级功能和实际应用案例，为参加培训的学员提供详尽的最前沿研究成果,包含前沿理论知识与技术方法实践。
4、深度学习技术全面应用：
从蛋白质全新骨架生成到指定骨架设计，从活性位点与蛋白-蛋白界面Binder设计到对称性处理，再到多样性控制与噪声管理，培训内容涵盖RFdiffusion技术的全链条应用。
同时，涉及ProteinMPNN在单体与复合物序列设计、对称性处理、多样性调控等各方面的高级应用，展现完整的技术生态系统。
5、实用技能与案例教学：
课程不仅讲解理论知识，更注重实践操作与案例分析。通过练习环节，学员将亲手操作RFdiffusion与ProteinMPNN进行蛋白质设计，提升实际应用能力。
案例分析则帮助学员理解这些技术在解决具体科学问题或工业挑战中的实际应用效果，增强理论与实践的结合。