大数据科研分析平台在肾脏病研究的应用探讨
导读：利用大数据科研分析平台，促进对慢性肾脏疾病的研究，加快科研成果产出，提高疾病诊疗水平。基于对海量数据的特征分析、相关性分析、荟萃分析及深度学习等，提出创新的科学问题和假设；并进行多统计模型处理，对统计结果进行差异化分析，优化临床研究模式。通过大数据科研分析平台，可以对多样化的数据类型及庞大的数据量给予高效处理，从而提升科研效率及质量，为肾脏病领域的研究进展提供新的契机。大数据科研平台对数据强大的整合与分析能力，将给肾脏疾病的研究与临床应用带来广阔前景。
1 引言
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率在世界范围内呈逐年增长趋势。全球疾病负担研究组研究报告指出，CKD作为主要死亡原因已从1990年的第25位上升为2015年的第17位，致残率以每年1.3%的速度增加。而我国成年人CKD的总患病率约10.8%，据此估算我国现有成年CKD患者约1.2亿。CKD由于高发病率、高致残率、高医疗费用等特点，已成为全球重大公共卫生问题。
对CKD的研究近年来已取得了快速进展，但由于其涵盖遗传、环境、自身免疫等多因素的复杂特性，目前尚缺乏关键性的新型诊断技术及治疗手段，发病机制也不完全清楚。与此同时，传统模式下的肾脏病研究，在数据收集、统计、分析等环节均需耗费大量人力、财力和时间，严重制约了科研成果的产出效率。随着大数据科研分析平台的应用逐渐兴起，给肾脏病研究迎来了新的发展契机。
2 肾脏病研究特点
2.1 早期诊断生物标志物匮乏慢性肾脏病发病隐匿，常以微量蛋白尿或镜下血尿起病，身体无明显不适感觉，易使患者忽略其严重性。近年虽不断深入对早期发病标记物的研究，但目前临床仍以蛋白尿、血尿等作为CKD的主要诊断指标，缺乏更加有效的早期预警标志物。
2.2 耗时长CKD病程长且损伤难以恢复，经过几年甚至几十年的发展，逐渐呈现蛋白尿加重、水肿、肾小球滤过率下降、血肌酐缓慢升高等临床表现。因此，肾脏病研究往往需要长期随访追踪，研究人员面临时间、精力、财力等巨大压力，且患者的依从性及意外因素造成的失访和偏倚也使研究结果不确定性增加。
2.3 影响因素多CKD致病因素复杂、发病机制不明确，先天或遗传因素、自身免疫紊乱、代谢异常、药物及毒物、心脑血管疾病等不仅是导致肾脏损伤的始动因素，还影响肾脏病的发展及预后。如何区分及评价这些因素在CKD发生发展中的作用，是肾脏病研究的方向和难点。
3 大数据科研分析平台架构及功能优势
3.1 平台架构现代的医疗健康大数据，不仅涵盖专业医疗机构和科研机构产生的数据，还包括可获得的所有与人体健康有关的数据，如环境、生活习惯、运动等个体监测数据及基因组学、蛋白组学等生物医学数据。多样化的数据类型和庞大的数据量，给数据处理能力及分析方法带来巨大挑战。
通过大数据科研分析平台，可集成、整合院内外海量相关数据，在经过自然语言处理、机器学习等人工智能技术处理后，形成数据集市，满足科研人员在人群管理、病例特征分析、方案导向挖掘、疾病症状词云分析、关联分析等不同方面的需求。平台架构具体见图1所示。
图1 大数据科研分析平台架构图
3.2 功能优势
3.2.1 科研构思在实验设计阶段，平台可基于大数据资源中心进行文献学习与数据回顾，并通过荟萃分析及深度学习技术，帮助提出问题、形成假设。
3.2.2 数据获取基于医院数据中心及基因组学、eCRF表及患者随访等院外数据，形成科研数据集市；支持多种形式、多个维度的数据检索，检索结果秒级返回，效率是手工的上千倍，且召回率高于人工数倍。
3.2.3 数据处理通过自然语言处理、数据归一等大数据技术，实现对大量多源异构数据的整合、清洗及后结构化处理，形成系统可识别、可利用的信息。
3.2.4 统计分析通过接入R语言，集成多种医学统计模型，实现按科研需求灵活选择统计方式，有效解决研究过程中阶段性数据统计分析费时、繁琐问题，优化实验方案。
3.2.5 辅助总结评价可对不同样本进行多次验证，根据结果找出最真实的科学证据，减少实验偏倚，提高实验质量。
4 大数据科研分析平台在肾脏病研究的应用前景
如前所述，通过大数据科研分析平台，可将与疾病相关的各种类型数据，如：临床诊疗、体检等医疗数据，基因组学、蛋白质组学等生物信息数据，手机、可穿戴设备等健康监测数据，整合在一起进行分析、处理，从多个维度促进肾脏病研究的发展。
4.1 无创性早诊标志物发现即以现有诊断指标（如微量蛋白尿）从无症状健康人群定期体检数据中筛选出高危人群，追踪其疾病进展，并结合基因组学、蛋白组学等生物学数据，通过大数据特征分析、关联分析等方法筛选潜在的生物标志物。筛选后的生物标志物可进一步通过经典随机对照研究验证，返回大数据科研分析平台进行大规模前瞻性有效性分析，最终获得可靠的早期预警标志物，应用于CKD早诊早治的防治策略。
4.2 发病机制探索CKD是多因素致病结果，寻找共同的致病通路是解决其治疗难题的关键。随着高通量基因测序技术的发展，基因组筛查在CKD研究领域进展迅速。有研究发现，激素抵抗型肾病综合征可能与40多种不同的基因有关，全基因组筛查相关研究已筛选出若干IgA肾病易感基因，绘制了风险位点。余学清等在已完成的中国汉族人IgA肾病的全基因组关联分析中发现了5个疾病易感位点，包括汉族人特有的两个遗传位点8p23.1和17p13。随后，在扩展的全基因组关联分析中又发现了3个新的易感位点，提供了IgA肾病潜在分子机制的一些新的生物学认识。但基因表型与临床表型具有异质性，其应用价值需进一步验证，通过大数据科研分析平台将基因筛查结果与临床表型相结合，将得到更多研究成果。
4.3 流行病学研究循证医学研究是指导临床工作的重要依据，随机对照临床试验是当前循证医学证据的重要来源，大数据科研分析平台将进一步丰富流行病学研究内容。目前已有不少肾脏病流行病学研究通过国家登记数据库来完成，新近发现的质子泵抑制剂与CKD发病风险的关系，正是通过电子健康记录的研究来完成的。美国肾脏病预后与生存质量指南（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI）是肾脏病领域重要的指导性文件，2012年K/DOQI指南以eGFR 45 mL/(min·1.73 m2)为分界点将CKD 3期分成3a及3b两个亚期，其调整的证据主要来自于Kaiser永久性肾脏疾病注册库（The Kaiser Permanente Renal Registry）的研究结果，以eGFR 45 mL/(min·1.73m2)为分界点进行比较，人群中全因死亡率及心脑血管事件等不良终点事件发生率存在显著差异，体现了大数据基础上的循证医学证据在医疗实践中的重要指导作用。
4.4 精准医疗肾穿刺活检病理是当前慢性肾脏病诊断的金指标，由于有创性及滞后性，其临床应用存在较大局限。大部分肾脏病发病机制不明确，难以给予有效的针对性治疗，目前肾脏病领域的很多治疗手段仍停留在缺乏循证医学证据的经验性治疗阶段。最近在膜性肾病诊治领域有了新进展，研究显示大部分膜性肾病患者足细胞上存在一种M型磷脂酶 A2受体（PLA2R）抗原，抗PLA2R抗体不仅是原发性膜性肾病的诊断标志物，还可用于判断预后和检测治疗应答。由于膜性肾病单用糖皮质激素效果欠佳，通过检测患者体内抗PLA2R抗体可选择免疫抑制剂联合糖皮质激素的针对性治疗方案。对于难治性肾病综合征还可选择靶向B细胞治疗，利妥昔单抗是针对CD20 的小鼠/人 IgG1κ嵌合单克隆抗体，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性、补体依赖的细胞毒性和凋亡途径削减B细胞，已有研究证实在膜性肾病患者中利妥昔单抗可以成为替代激素联合烷化剂的有效免疫抑制治疗方案。通过大数据科研分析平台，有望加快这些研究进展，为临床应用提供更多的循证医学证据。
4.5 延缓CKD进展CKD是一类综合性疾病，治疗目标是延缓其进展，减少心脑血管并发症，需要整体防治。目前有效的控制手段包括：控制血压、降低蛋白尿、降血脂、降血尿酸、纠正贫血等。通过可穿戴设备等新型科技手段监测患者血压、血糖、营养状况、用药情况等获得的数据，可利用大数据科研分析平台进一步分析处理，给予患者慢性病一体化诊疗指导，如合理用药、饮食调整、危急状况下的急救措施等。
4.6 新型药物研发控制CKD进展的主要治疗药物包括肾素血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和肾素血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、糖皮质激素、烷化剂、钙调磷酸酶抑制剂等。这些药物虽然治疗有效，但不能从根本上阻止CKD的进展，且部分药物较强的毒副作用，限制了临床使用。近来一种新型的布地奈德靶向释放剂（TRF-budesonide）被用于治疗IgA肾病，其通过控制药物在回肠末端定位给药，使其在粘膜集合淋巴结形成较高的药物浓度，在有效降低蛋白尿的同时减少了不良反应的发生，有望成为IgA肾病的靶向治疗药物。该药物临床试验纳入207例患者，最终149人完成治疗进入分析，仍需要大规模临床验证。利用大数据科研分析平台在患者招募、人群分组、病历数据分析等方面的优势，将加速此类药物的临床转化应用。
5 结语
肾脏疾病是复杂性疾病综合征，在诊断、治疗等方面还存在大量难题尚未解决。肾脏病研究应抓住机遇，通过大数据科研分析平台做好数据收集、样本保存工作，尽可能获取更丰富、更全面的数据类型，并利用大数据处理分析方法，在疾病的发病机制探索、新型药物研发、临床应用评价等方面做出新的突破。
文章来源：《中国数字医学》杂志2019年第8期，作者及单位：李作祥 汪鹏 陈香美 陈联忠 甘伟 牛明芳，解放军总医院肾脏病科，解放军肾脏病研究所，肾脏疾病国家重点实验室，国家慢性肾病临床医学研究中心，北京嘉和海森健康科技有限公司。
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