图说|新抗原与基因组不稳定性对免疫表型和免疫治疗反应的影响
背景
我们的基因组在细胞分裂前被复制的保真度，随着时间的推移是惊人的一致性。这种一致性是由多种酶促DNA复制、校对和损伤修复功能共同作用的结果，这些功能共同作用于从一个细胞分裂到下一个细胞分裂的变化。然而，这些高保真过程可能会受到各种基因组改变的影响，从而导致癌症的发展，在这种变化中，正常的全基因组突变率会加快。通常，这一结果是由于生殖系的遗传或从头改变影响了参与这些过程的酶的正常功能，从而导致基因组不稳定的不同表现。
图解
由于通常确保基因组复制保真度的酶功能被改变，由此产生的错误可能导致几种类型的次生体细胞改变，这些改变可能改变基因组中的蛋白质编码序列。当与癌症相关的基因发生改变时，就会发展成恶性肿瘤。或者，突变可能发生在所谓的“乘客基因”中，这些基因与癌症的发生或发展没有关系。在这两种情况下，由转录和翻译的基因的基因组不稳定性（直接或间接）引起的改变，编码了癌细胞特有的新肽序列。在正常的蛋白质降解过程中，这些新的肽可能与主要的组织相容性复合物（MHC）蛋白结合，MHC蛋白以“新抗原”的形式出现在细胞表面（即肿瘤特异性肽，可以被免疫系统识别），使癌细胞成为毁灭的目标。下图总结了这一过程。
本文图片来自2019年11月20日发表在GenomeMedicine的一篇review：
Neoantigens and genome instability:impact on immunogenomic phenotypes and immunotherapy response
具体作用机制
MHC 1类分子向T细胞递呈新抗原的机制：基因组不稳定的遗传决定因素提供了蛋白质序列的不同类型的改变。
- 林奇综合征Lynch syndrome、着色性干皮病（XP）缺陷或Pol E mutation 聚合酶E的突变，导致过度突变的单核苷酸变异数增加。
- VHL-type肿瘤抑制因子的改变或BRCA1/2突变进一步提高框架移位。
- 通过转录和翻译的过程最终导致蛋白质突变，这些突变的蛋白质在蛋白酶体中进行蛋白水解时，产生特异性的肽，产生的肽被TAP蛋白导入内质网，一个新抗原肽被包含MHC-1蛋白和β-2-微球蛋白（β2M）的复合物紧密结合，并通过高尔基体输出到细胞表面，在那里它可以与表达相应T细胞受体（TCR）的CD8+T细胞相互作用并刺激它。
总结
癌症的基因组不稳定性是多种基因组改变的结果，包括生殖系和体细胞。这些改变可以通过反映潜在基因及其改变的这种可变性的不同方法来检测，这些因素决定了对免疫调节药物的可能反应。此外，基因组不稳定性的机制方面可能存在差异，必须在可能的治疗反应的背景下加以理解，这些信息可能更准确地预测免疫治疗应答。推动这种分析的临床效益的论点将需要适当的临床试验，最终能够提供对昂贵治疗反应的更自信的预测。只有结合不同免疫疗法临床试验中的储备组织的相关研究（治疗反应和结果已知），才能加深我们对基因组不稳定性、新抗原生成、免疫系统和免疫系统之间复杂相互作用的理解。
编辑：张楠
校审：张健 罗鹏