Nat.Commun. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
Nat.Commun. | 利用多向交互作用系统预测临床前药物组合效应
今天给大家介绍阿尔托大学、图尔库大学以及芬兰分子医学研究所的研究团队发表在Nature Communication上的一篇文章“Leveraging multi-way interactions for systematic prediction of pre-clinical drug combination effects”。这项研究中，研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 它可以精确地预测不同抗癌药物的组合在临床前研究中对特定癌细胞的反应，从而为系统地预筛选药物组合提供有效的手段。
1
研究背景
癌症作为全球第二大死亡原因，其死亡病例数和发病病例数逐年上升。据世界卫生组织估计，在未来的二十年中，全球癌症病例数可能会增加60%。然而在癌症治疗过程中，随着癌细胞发展产生的治疗抗性成为目前癌症治疗的主要限制之一。对此，研究人员认为联合使用抗癌药物是克服单药耐药性的一种策略，它可以通过减少药物剂量以降低治疗的毒性以及通过多靶效应来提高治疗的功效。
然而，在面对癌细胞固有的异质性以及随着所考虑药物数量的增多带来的“药物组合爆炸”问题，传统实验室筛选抗癌药物组合的方法变得不切实际。为此，Juho Rousu教授领导的研究团队提出一个新的机器学习框架comboFM, 通过使用计算的方法对特定细胞环境下的药物-剂量组合效应进行建模，从而探索不同剂量下的药物组合效应的详细情况，找到最具协同效应的药物组合。
2
研究方法
2.1 高阶因子分解机(Higher-order factorization machines)
为了捕获不同细胞系和不同剂量的药物组合之间的高阶相互作用，comboFM将两种药物、细胞系和剂量-反应矩阵之间的多向相互作用建模为五阶张量X，同时还将基因组和化学描述符整合到预测模型中（如图1），comboFM通过高阶因子分解机来预测药物组合效应。
图 1 药物对、细胞系以及剂量-反应矩阵的五阶张量表示
comboFM模型在学习的过程中将高阶张量X展开成一个二维数组（如图2），其中每行xi代表原始张量X中的一个条目，除了张量结构中包含的药物对，细胞系，药物浓度对特征以外，该模型还在每个条目中增加了包括药物的化学和基因组描述符以及药物浓度值在内的辅助数据来提供额外的灵活性，yi是与xi相关的反应（Response）。高阶因子分解机通过一组训练样本来学习非线性回归模型，它可以在输入张量非常稀疏的高维药物组合数据的情况下仍能估计出可靠的参数，从而可以对新药物组合的反应作出可靠的推断。高阶因子分解机的学习目标函数是最小化正则化的均方误差。
图 2 高阶张量展开的二维特征矩阵表示
2.2 协同量化(Synergy quantification)
研究团队根据预测的剂量-反应矩阵来量化药物组合的协同作用。通过应用NCI ComboScore来计算协同评分，其中药物A和药物B的NCI ComboScore定义为药物A所有浓度p和药物B所有浓度q的预期反应和观察反应之间的偏差之和，预期反应是根据浓度为p的药物A和浓度为q的药物B的单药疗法情况下定义的。
数据
研究团队使用NCI-ALMANAC研究中的抗癌药物组合反应数据，这是迄今为止最大的可用药物组合数据集。为了降低计算复杂度，研究团队考虑使用该数据集的子集，其中包括50种FDA批准的肿瘤药物的617种药物组合，针对60种细胞系以45种不同的浓度筛选，共有333,180个药物联合反应测量值和222,120个单药治疗反应测量值，它们都以细胞系生长百分比的形式提供。
3
实验 & 结果
研究团队考虑了在三种不同的实际场景来预测癌细胞系的药物组合反应（如图3），其中包括：(i)预测新的剂量-反应矩阵条目，即填补测量的剂量-反应矩阵中的空缺值；（ii）对未经测试的（药物-药物-细胞系）三元组的剂量-反应矩阵进行预测，这里药物对仍然可以在其他细胞系中观察到；（3）对没有在任何细胞系中测试过的全新的药物组合进行预测。
图 3预测癌细胞系的药物联合反应的三种实际场景
3.1 用comboFM模型准确预测药物组合效应
研究团队利用药物，药物浓度和癌细胞系之间潜在的高维药物组合空间中存在的多向相互作用，对四种方法在三种不同的实际场景进行预测（如图4），其中四种方法包括一阶comboFM(comboFM-1),二阶comboFM(comboFM-2),五阶comboFM(comboFM-5)以及作为参照的随机森林(RF)方法。实验结果显示五阶comboFM在三种预测情景中均表现出高预测准确性，并且明显比二阶和三阶comboFM更准确。
图 4 三种实际场景及四种方法的全局预测性能
除了全局预测性能以外，研究团队还分析了这四种方法在不同组织类型和各种类型的药物组合疗法中的表现（如图5）。在所有预测场景中，comboFM在每种组织类型中均显示出最高的平均预测准确性，并且在各个组织类型中均显示出最小的方差。研究团队还提出在结肠癌的药物组合反应似乎比其他组织类型更难预测，可能是由于结肠癌反应数据的变异程度较高。尽管如此，5阶comboFM仍然是在结肠癌细胞系预测中最准确的方法。此外，comboFM也被证明可以在各种类型的联合疗法（化学疗法，靶向疗法和其他疗法，例如激素疗法）中提供高精度。
图 5 四种方法在不同组织类型和各种类型的药物组合疗法中的表现
3.2基于预测的剂量-反应矩阵，可以高精度地恢复协同效应得分
为了发现最具协同作用的药物组合，研究团队根据comboFM预测的剂量-反应矩阵对药物组合协同作用进行了量化，将最具协同作用的药物组合（观察到的NCI ComboScore值在前10%的药物组合）标记为正类别，将其余组合（低协同、加性和拮抗组合）标为负类。在所有三种预测情景下，由5阶combFM预测的剂量-反应矩阵可以很好地恢复药物组合协同效应得分，而且5阶combFM显著优于其他比较方法。即使在预测新药物组合的挑战性场景中，也可以根据预测的剂量-反应矩阵准确计算药物组合协同效应。此外，在每种预测场景下，以及在使用各种top-%的极具协同作用的药物组合时，comboFM-5的判别准确率都处于较高水平（如图6）。
图 6 comboFM-5在三种实际场景以及各种top-%下极具协同作用的药物组合的预测性能
3.3对预测的最具协同效应的药物组合进行实验验证
为了进一步证明combFM预测新颖和可靠的药物组合的能力，模型使用开发数据集中所有可用的剂量-反应测量值进行训练，然后使用训练好的combFM模型去预测所有60个细胞系中剩余未测量药物组合的剂量-反应矩阵，并针对4个细胞系的16种药物组合进行了实验验证。研究团队使用Bliss模型量化观察到的协同作用，实验结果表明所有由comboFM预测的药物组合均被验证为协同作用（如图7）。除了Bliss协同得分外，研究团队还使用包括Loewe、HSA和ZIP评分在内的三种流行的协同模型计算协同得分。实验结果证明了combFM在各种实验设置和协同评分模型中预测的稳健性。
图 7 在实验验证中测量药物联合协同作用得分
此外，combFM预测间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂Crizotinib和蛋白酶体抑制剂Bortezomib组合在淋巴瘤细胞系SR中具有特别高的协同作用，除了内部实验验证，这一发现在NCI-ALMANAC数据的外部测量中得到了进一步的验证。comboFM模型还确定了另一种对SR细胞系有效的独特药物组合，即EGFR抑制剂Gefitinib 与批准的化疗药物Lomustine 联合用于淋巴瘤治疗。这些实例显示了comboFM识别靶向和细胞毒性治疗的新药物组合的潜力，而这些药物已经单独用作淋巴瘤治疗，因此可能在临床应用中具有可接受的毒性特征。
4
结论
考虑到药物组合实验筛选的高成本，研究团队提出了一个新的机器学习框架combFM，用于大规模系统预测在人类肿瘤细胞系中的药物组合效应，确定最有前景的药物组合。comboFM可以更好地利用药物、药物浓度和肿瘤细胞系反应之间预测的高阶关系，准确地泛化到训练空间中未观察到的新药物组合的预测，使人们能够系统地预测由训练集中的单个药物形成的迄今未经测试的药物组合的剂量-反应矩阵，这将为药物重新定位成新的组合提供指导。研究团队还证明了comboFM在不同组织类型和药物联合治疗类别中始终都获得高的预测性能。
准确而稳健的药物联合反应预测为优化联合疗法在个性化癌症治疗中的发展和扩大提供了一种有前景的方法。这将最终加速联合疗法的临床应用，以对抗获得性耐药并提高治疗效果。
数据
https://doi.org/10.5281/ zenodo.4135059
代码
https://doi.org/10.5281/zenodo.4129688
参考资料
Julkunen, H., Cichonska, A., Gautam, P. et al. Leveraging multi-way interactions for systematic prediction of pre-clinical drug combination effects. Nat Commun 11, 6136 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41467-020-19950-z