健康老年人静息态EEG的功率和功能连接变化
原创
健康人的大脑神经活动在衰老过程中会发生变化。神经活动模式最常见的变化是从后脑区到前脑区的转移，以及脑半球之间不对称性的降低。这些模式通常在任务执行期间和使用功能磁共振成像数据时观察到。在此研究中，作者通过EEG记录重建的源-空间时间序列来研究在休息时是否也能检测到类似的影响。通过分析整个大脑的振荡功率分布，作者确实发现了老年人从后脑区到前脑区的转变。此外，作者还通过评估连接性及其随年龄的变化来研究这种转变。研究结果表明，额叶、顶叶和颞叶区域之间的连接在老年人中得到了加强。区域内连接显示出更复杂的模式，与年龄有关的活动在顶叶和颞叶区域增强，而在额叶区域减少。最后，所形成的网络随着年龄的增长表现出了模块化的损失。总的来说，这些结果将与年龄有关的大脑活动从后区向前区转移的证据扩展到了静息态，从而表明这种转移是大脑老化的一个普遍特征，而不是特定任务。此外，连接性结果提供了关于老化过程中静息态大脑活动重组的新信息。
1. 介绍
健康老龄化与认知能力的平均下降有关，这反过来又与大脑激活模式的变化相关。之前的工作已经从神经生理信号方面量化了认知健康老化的影响：在依靠正电子发射断层扫描（PET）的开创性研究之后，广泛的研究利用功能性磁共振成像（fMRI），较少见的EEG（EEG）和脑磁图（MEG）调查了衰老对神经元活动的影响。
文献中经常报道的是，老年人在执行任务期间的前额叶活动增加。已经提出了几种模型来解释与年龄相关的前额叶过度激活。例如，老年人半球不对称减少（HAROLD）模型假设，在执行给定的认知任务时，老年人前额叶区域的激活相对于年轻人来说不太侧向化（更双侧）。事实上，对老年人的fMRI和PET研究的实验证据表明在涉及几种不同高级认知功能的任务中，半球之间的活动更加均匀，例如情节记忆检索，工作记忆，感知和抑制控制。
老化的由后向前转换（PASA）模型预测，与年轻对照组相比，老年人后部区域的激活减少，同时前部区域的激活增加。该模型表明，额叶的过度参与是为了应对与年龄相关的后部区域功能完整性的下降。PASA的说法得到了几个认知领域（例如视觉注意、工作记忆、情节记忆）的观察的支持，因此表明后向前移不限于特定的认知功能，并且还可能影响休息时的活动。事实上，存在一些证据表明在静息态fMRI中存在类似PASA的效应，认为后向前移的机制不仅与功能（即任务相关）密切相关，而且与衰老大脑的结构变化密切相关。
一些研究为HAROLD和PASA模型提供了支持。尽管如此，缺乏对老年人较高额叶激活机制的透彻理解。特别是，不清楚前方区域活动的增加是由于这些区域内活动的增加，还是由于这些区域在网络中的参与度更高，即区域之间的连接性增加。为了支持后一种假设，在执行不同任务期间，老年人确实检测到不同功能网络之间的连接性增加。
鉴于这些问题，本研究的目的是调查PASA和HAROLD预测的与年龄有关的变化是否可以通过利用静息态电生理（EEG）记录和连接措施得到验证。
大多数文献以及相关的理论模型都侧重于与任务相关的变化。因此，观察到的变化是通过考虑任务所涉及的认知功能和表现结果来解释的。然而，一些研究已经调查了年龄对静息状态下大脑激活的影响，并发现在特定静息状态网络中与年龄相关的一般活动减少，以及这些网络之间不太明显的功能分离。静息状态测量具有独立于任何特定任务的神经活动的优点，因此允许研究人员测试有关年龄诱导的大脑激活变化的更普遍的假设。由于PASA和HAROLD模型得到了涵盖许多认知领域的观察结果的支持，因此这些模型原则上应该反映衰老对大脑活动的一般影响。因此，即使在清醒休息期间，也应检测到与年龄相关的前移和/或神经活动侧向减少。
上面提到的模型是在很大程度上依靠fMRI观察建立的。然而，fMRI探测的血氧水平依赖性（BOLD）信号是神经活动的间接测量，并且由于它依赖于血管地形，它可能受到大脑血管结构的年龄相关改变的影响，导致虚假的连接评估。此外，fMRI具有低时间分辨率，无法详细查看大脑活动的时间过程。相比之下，EEG和MEG是神经活动的直接测量，并且具有比fMRI更高的时间分辨率。事实上，EEG/ MEG时间序列分析技术，例如熵相关和连接性措施可以提供大脑区域内与BOLD信号相关的通信动态的更准确的图像，这是由血液动力学反应的缓慢时间波动限制的。
一些EEG和MEG研究已经调查了与年龄相关的功率和频率含量的变化。例如，最近的一项MEG研究分析了静息状态网络的快速（低于1秒）瞬态动力学，并表明这种动态取决于年龄。在这个框架中，在整个头皮上反复发现与年龄相关的慢波功率下降，无论是在休息时还是在任务执行期间。功率分析提供的信息类似于从fMRI中提取的信息：实际上，作为一个粗略的近似值，fMRI激活可以被认为是与局部神经活动成正比的，因此，平均而言，与EEG功率成比例。然而，老化过程中功率变化模式的潜在机制仍然未知。具体而言，功率测量不允许区分神经活动的区域内变化与区域间变化。功能连接性正好提供了此信息。
有几项措施被用于估计连接性。在这里，作者重点讨论两种方法：“可观察性的互相关时间尺度”（CTO）和相互信息（MI）。CTO方法基于对运行窗口互相关性的评估，其统计显著性是通过基于替代的估计来评估的，这是一种构建零假设分布的数据驱动方法。凭借这两个关键要素，该方法可以很好地处理非平稳和非线性信号，例如静息态电生理信号。此外，鉴于在代理生成步骤中实现的算法，CTO对虚假相关性也具有鲁棒性，这是由于可能表征数据的长距离自相关。CTO方法以前曾用于识别和表征MEG记录中的大脑网络，例如，显示链路可观察性的时间尺度平均取决于节点之间物理距离的对数。
互信息（MI）是一种依靠熵的信息理论概念来量化两个分布之间的统计依赖性的度量。由于其普遍性和作为连接强度衡量标准的直接解释，MI已被广泛用于神经科学。最近有研究表明，CTO方法和MI在连接性分析中的结果一致，两种方法可以被认为是互补的。事实上，这两种方法都是非参数化的，并且产生平均成比例的连接性非定向估计。然而，两者之间的关系在强交叉相关的限制下会破裂，因为CTO方法“饱和”到其最大可检测的连接性。此外，研究表明，在检测弱互相关方面，CTO方法比MI更保守，因此更可靠。因此，这里使用这两种方法来探测两种互补的连接制度，即（强）区域内连接性（MI）和（较弱的）区域间连接性（CTO）。
连接性的评估还允许我们应用图论中的指标来进一步表征观察到的网络。以前的一些对静息态连接的EEG研究表明，老年人表现出更多的随机连接，这反映在模块化的变化上。模块化的变化被认为是认知可塑性和认知表现的生物标志物。例如，在年轻人和老年人中，更高的模块化通常与更好的性能或更高的可塑性（经过培训后）有关，而随着时间的推移，模块化普遍下降。
为了调查PASA和HAROLD预测的年龄相关变化是否可以通过EEG和在没有任何任务的情况下得到验证，作者分析了“莱比锡心身情感互动研究”（LEMON）公共数据库，其中包含年轻人和老年人的EEG静息态记录。静息状态记录的使用使我们能够在更通用的框架内测试神经认知衰老的模型，而不受任何特定任务的影响。作者选择关注PASA和HAROLD模型，因为它们提供了如何通过年龄调节空间激活模式的具体指示。为了评估与衰老相关的区域内和区域间神经变化的相对贡献，除了更传统的功率测量之外，作者还关注连接测量，并使用模块化指数进一步表征了大脑网络。虽然EEG和MEG对年龄相关的功率和频率含量变化的研究通常仅限于传感器空间中的分析，但作者在源空间中重建了大脑活动的时间序列。这使我们能够更准确地评估大脑激活之间的相关性。
作者预计年龄组之间的功率分布将沿着后-前方向（即老年人额叶区域有更多的功率）或跨半球（即老年人的功率分布不对称性降低）存在显着差异，分别对应于PASA和HAROLD模型的预测。此外，如上所述，作者期望MI和CTO的测量方法能提供额外的、关键的信息，说明区域内（MI）和区域间（CTO）的连接对老年人的前部过度激活的贡献（如果存在）。与以前的工作一致，作者预计，年龄较大的相对于年轻人而言，连接性分析所强调的网络结构变化也将以较低的模块化为特征，即“隔离程度较低”的网络安排。
本研究中分析的数据集包含两种条件下的静息状态记录，即闭眼（EC）和睁眼（EO）。以前的EEG静息状态研究表明，相对于EC，EO的大脑活动总体上降低，尽管这种差异不受年龄的影响。因此，作者并不期望两个年龄组中的两种情况之间存在差异。此外，虽然HAROLD和PASA模型对与年龄相关的大脑活动重组有特定的假设，但它们已经在任务诱发活动上得到开发和测试；因此，它们不允许在EO和EC条件下有不同的假设。尽管如此，为了进行更全面和彻底的调查，作者决定分析这两种情况（EC / EO），而不是将它们合并在一起。由于方法的限制，作者将分析重点放在了θ，α和β波段上，这在衰老研究中经常被考虑。年轻人在静息状态期间α波段的增加与视觉和注意系统内功能连接的减少有关，并被认为是功能抑制增强的指示。鉴于假设的HAROLD和PASA相关的功率分配调制，与年轻人相比，老年人后部α功率的降低反过来可能导致休息时更高的连接性。相比之下，人们对休息期间θ波段和β波段活性的功能作用知之甚少。因此，作者没有对这两个频段的年龄相关变化的功能意义做出具体的预测，对它们的调查主要是探索性的。
2. 方法
2.1?数据集和预处理
从LEMON公共数据库中选取了30名年轻人（25-35岁，19名男性，11名女性）和30名老年人（60-80岁，19名男性，11名女性）的EEG记录。数据记录协议由莱比锡大学医学院伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》。原始EEG会话包括16段交错闭眼（EC）和睁眼（EO）（每种情况8段）的静息状态采集，长度在60 s至90 s之间。其中，作者选择了三个EC段和三个EO段，对应于第三段和第八段之间的段（均包括在内），以丢弃任何初始瞬变。在预处理阶段后，通过对称地去除两端的数据点，将每个段的长度修剪为60秒。EEG信号通过带有活动电极的62通道ActiCAP记录，标准10-20放置，并通过BrainAmp MR plus放大器在电屏蔽和声音衰减室中采样。原始记录在0.015 Hz和1 kHz之间进行带通滤波，并以2.5 kHz的速率采样。
原始EEG数据的预处理是通过定制MATLAB代码进行的，该代码依赖于FieldTrip工具箱中提供的例程。与任务诱发数据相比，静息状态记录的特点是信噪比较低，这也是由于不可能对多个试验进行平均的事实。由于肌肉活动和眼球运动引起的噪声污染，这通常会影响频谱的高频部分，可能被虚假地确定为神经来源。由于这些原因，正如通常在静息状态EEG中所做的那样，作者用40 Hz的低通滤波器过滤数据，代价是将gamma波段排除在分析之外。另一方面，排除delta波段的原因是时间尺度问题，如第2.3节所述。除了40 Hz低通滤波器外，还通过0.1 Hz高通滤波器和50 Hz陷波滤波器（2 Hz宽度）进行滤波。所有滤波器均作为四阶巴特沃兹双通滤波器实现。由于低通滤波器提供的50 Hz线路噪声衰减不足（约0.15或?16 dB），因此需要陷波滤波器。滤波后，数据被下采样至250 Hz采样率。质量差的通道，在原始数据集中被标记为这样的通道，被内插（邻近通道的球面样条内插）。为了消除心脏、肌肉和眼球运动伪影，通过运行FieldTrip中提供的“fastica”算法进行了独立成分分析：对所得成分的时间特征和空间拓扑结构进行目测，以拒绝假象。每个受试者的记录在三个频段（[4 Hz，8 Hz]（θ波段），[8 Hz，14 Hz]（α波段）和[14 Hz，30 Hz]（β波段）中进行带通滤波，为每个受试者获得三个时间序列。然后，这些时间序列在源空间被重建，如下节所述。
三个波段边界的选择符合文献中通常认为的标准频率值来定义三个波段。已知衰老会导致EEG节律减慢，即大脑振荡频率的降低，尽管无论年龄大小，每个波段的功能意义都假定保持不变。就目前的分析而言，与年龄相关的节律减慢预计不会显着改变结果。实际上，分析并不依赖于频谱峰值的频率或幅度，而是依赖于在整个频段内滤波的时间序列。由于这里考虑的时域（而不是频域）连接方法（参见下面的“功率和连接性分析”），节奏频率的变化不会显着改变连接估计值，前提是振荡的驱动频率仍包含在频带限制内。然而，为了确保这里选择的频段频率限制对于两个年龄组都是可靠的，作者估计了每个参与者的单个θ，α和β峰值频率，并评估每个频率峰值是否属于此处定义的相应频段限制。
2.2?源重建
通过利用LEMON数据库中可用的单个预处理解剖MRI扫描来进行源重建。对于每个受试者，通过分割解剖学MRI来生成一个单独的头部模型，以提供头皮，颅骨和大脑网格。因此，通过对10毫米分辨率的模板网格（3294个顶点，MNI坐标系）进行非线性反扭曲，建立由电流偶极子组成的源模型到受试者的大脑网格。偶极子方向被设置为不受约束。在将传感器位置手动对准到单个头部网格上并随后将其投影到头皮上时，计算出正向模型。通过精确的低分辨率电磁断层扫描算法（"eLoreta"）（Pascual-Marqui等人，2011年）进行电流偶极子的重建。
在源模型中包含的3294个顶点中，作者遵循Glasser等人（2016）的参考图集选择了24个节点。在四个脑区域（枕部，顶叶，颞叶和额叶）中的每个区域中，选择了三个区域：枕部V1，V6A，V4；顶部的Pfm、PF、STV；颞部的STGa、TE1a、TA2，以及额部的10d、10pp、p10p。每个区域在左半球和右半球都被选中，因此总共产生了24个区域。选择离每个区域中心点最近（欧氏距离最小）的源模型顶点作为代表该区域的节点，并提取在该节点重建的源电流偶极子振幅的时间序列。对三个频段（θ，α，β）和两个条件（EC，EO）重复整个过程：每个频段条件组合产生三个时间序列，对应于从预处理记录中选择的三个片段（见上文），因此每个受试者总共有18个时间序列。源空间中的这些时间序列被用作提取功率密度分布和连接模式的起点。
2.3?功率和连接性分析
2.3.1?区域相关功率
为了研究年轻人和老年人之间大脑功率分布的差异，作者提取了与给定区域相关的功率谱密度（PSD），具体如下。对于每个节点（对于给定的主题、条件和频段），作者计算了在三个可用段上估计的平均 PSD。与属于给定区域的三个节点对应的功率值的总和相对于所有节点的总功率进行了归一化。通过这种方式，排除了由于不精确的源重建而影响功率的任何乘法偏差。
2.3.2 网络连接
为了研究年轻人和老年人之间功率分布差异的网络动态，作者使用两种不同的方法估计了源空间连接，即CTO方法和MI。CTO 方法用于评估区域间连接性，而 MI 用于估计区域内连接性。这种选择源于以下观察结果，即CTO方法更适合“弱”连接状态，例如表征区域间链路的模式，MI产生的小值与背景噪声相当。相反，MI更适合于“强”连接制度，例如在区域内连接的情况下，CTO方法饱和。
2.3.3 CTO方法
图1示意性地显示了CTO方法的主要步骤，其中包括：1）计算互相关图；2）通过代理生成估计与互相关图的每个元素相关的p值；3）计算效率函数；4）评估可观测性的时间尺度。
图 1. 表示CTO方法主要步骤的示意图。(a)从一对时间序列中计算出互相关图。(b)通过代理生成来估计交叉相关图中每个元素的p值：M对时间序列的代理允许估计相关系数r（灰色）的零假设分布，因此原始互相关系数可以与p值相关联。(c) 通过对(b)中得到的p值图进行阈值化，并考虑在给定的窗口宽度w下图中高于阈值元素的部分，来评估效率函数。(d) 评估效率函数的可观察性时间尺度W，作为效率克服阈值的窗口宽度。
2.3.4 互信息
MI是通过依靠Kozachenko-Leonenko k-最近邻熵估计器计算的，相对于基于直方图的标准“插件”估计器，它提供了更准确的结果。给定两个时间序列x，y，则它们的相互信息（MI）计算公式为。在这种情况下，为了从对应于给定波段和条件的三个可用片段中得出MI的单一评估，作者对三个相关的MI值进行了平均。
2.3.5 区域相关的连接性
给定一个受试者、条件和频带，CTO方法和MI都提供一个单一的实数，或者说，每个可用的节点对。这种“细粒度”连接信息对于计算模块化等网络指标（见下文）是必要的，但在考虑年龄组之间的差异时是多余的。为了减少数据，作者计算了与区域相关的（区域内）和区域之间的（区域内）连接性系数。区域连接性系数是两个区域或同一区域内所有节点对组合之间的连接性系数的平均值。
2.4?模块化
模块化是一种图论上的衡量标准，它量化了一个网络可以被隔离成子网络的程度，称为 “模块”。高（接近1）模块化对应于由多个易于区分的节点（模块）组组成的网络，这些节点（模块）具有许多模块内和很少的模块间链接。相反，相反，一个随机连接的网络的模块化程度就会消失。模块被定义为属于同一功能区域的六个节点的集合。因此，考虑了四个模块，对应于四个选定的区域（枕部，顶叶，颞叶和额叶）。
模块化的计算需要根据二元邻接矩阵来定义网络。对于每个参与者、条件和频段，作者根据一个将CTO方法和MI结合到网络的单一定义中的程序建立这样的矩阵。综合使用CTO和MI的理由是CTO比MI能更好地检测出 "较弱"的链接，因此CTO适合评估区域间的链接，而MI在区域内链接的情况下更可靠（见上节）。
2.5?统计分析
统计测试通过JASP统计软件（JASP团队，2021年）0.15版本进行。通过应用混合方差分析来评估具有统计学意义的影响，以年龄为主体间因素（bs），根据分析结果，以条件、频带、区域和HEMISPHERE为主体内因素（ws）。在描述相应的结果之前，会提供每个测试的详细信息。因变量与方差分析假设（正态性、方差同质性）的一致性并不总是得到满足。然而，该测试足够可靠，不会偏离这些假设，以允许其使用。特别是，研究表明，对于相等的样本量（如本工作中的情况），方差的异质性不会显着影响测试的可靠性。同样，研究表明偏离正常不会影响测试结果，前提是显著性水平（此处设置为0.05）不是很小（例如0.001）。在违反球面性的情况下，进行Greenhous-Geisser校正，并报告校正后的p值（pGG）。对明显的影响进行事后比较，使用错误发现率（FDR）校正：仅调整了p值（padj） 被报告。
3. 结果
以下各节报告了从功率和连接性分析中获得的具有统计显著性的结果。由于该研究的重点是衰老，为了清楚起见，此处作者只考虑与年龄相关的显着影响。
3.1 功率
通过应用混合方差分析（bs：年龄；ws：条件，波段，区域和半球）来评估对功率的影响。出现了以下显著影响：区域（F(3174)= 405.75，pGG< 0.001），条件 （F(1,58)= 5.50，p = 0.023），年龄*区域（F(3174)= 97.02，pGG< 0.001），区域*条件 （F(3174)=125.94，pGG< 0.001），区域*波段 （F(6348)= 93.31，pGG< 0.001），区域*半球 （F（3174） = 3.78，pGG= 0.020），波段*半球（F(2116)=8.99，pGG <0.001），条件*半球（F(1,58)= 6.30，p = 0.015），区域*波段*条件 （F(6348)= 28.68，pGG < 0.001）。
与年龄有关的影响：通过比较同一区域内的年龄差异，进一步评估了年龄*区域相互作用（图2）。在额叶（t(174)=6.09, padj<0.001, d=0.46）、顶叶（t(174)=3.21, padj=0.002, d=0.24）和颞叶（t(174)=7.54, padj<0.001, d=0.57）区域，老年人的功率值高于年轻人，而枕叶区域则相反（t(174)=-16.85, padj<0.001, d=1.28）。也就是说，功率分布随着年龄的增长而变化：虽然枕部区域在年轻人中表现出更高的功率，但顶叶、颞叶和额叶区域相反，在老年人中显示出更高的功率。总体而言，这些与年龄相关的功率变化与PASA模型的预测一致：在老年人中，作者观察到功率从枕部区域转移到更前部的区域。
图 2. 区域间功率分布分析结果。（a） 对年龄组和不同区域进行多重比较。圆点和误差线对应于平均值和相关的标准误差。显著差异由一个（p < 0.05）、两个（p < 0.01）或三个星号（p < 0.001）标记。区域缩写：O = 枕部，P = 顶端，T = 颞叶，F = 额部；L = 左，R = 右。（b）在近似的脑图上以图形形式总结了年龄组之间显着的功率差异，报告了此处考虑的24个节点（灰点）。彩色圆圈代表年龄组之间的显着差异。圆面积与组间功率的相对差成正比；圆圈颜色对应于具有最大功率的组。
3.2?连接性
3.2.1?通过CTO的区域间连接
为了研究与年龄有关的区间连接的调制，作者分别分析了每一对区域，将与区域有关的连接系数（见第2.3节）作为因变量，将年龄作为方差分析的主体间因素。在属于同一半球的不同区域之间的区域间连接情况下，主体内因子是条件，波段和半球，而在属于相反半球的同源区域之间的区域间连接性的情况下，主体内因素是条件和波段。
在额叶-顶叶（F(1,58)=7.82，p=0.007）、额叶-颞叶（F(1,58)=7.53，p=0.008）和顶-颞（F(1,58)=5.75，p=0.020）连接，以及枕部左右连接（F(1,58)=7.82，p=0.007）。这些效应是本研究中最有趣的，下面将进一步详细讨论。在枕部-顶叶（F(1,58)=35.11, p<0.001）和枕部-颞部（F(1,58)=21.08, p<0.001）的连接中发现了一个明显的条件效应。所有考虑的区域对都给出了明显的主波段效应。额-颞部连接的方差分析显示了显著的波段*年龄交互作用（F(2116)=11.34, p<0.001）和显著的波段*条件*年龄交互作用（F(2116)=3.38, p=0.037）。在10个案例中，有7个案例出现了显著的波段*条件交互作用。最后，在枕-颞连接的情况下，发现了显著的波段*半球（F(2116)=8.54，pGG<0.001）和条件*半球（F(1,58)=4.66，p=0.035）相互作用。
与年龄有关的影响。如上所述，年龄的主要效应表明，在额叶-顶叶（p = 0.007），额叶-颞叶（p = 0.008）和顶-颞叶（p = 0.020）连接的情况下，老年人的连接性显着高于年轻人（图3）。相反，在枕部左右连接的情况下，年轻人相对于老年人表现出更高的连接性（p = 0.007，见图3）。
图 3. 基于CTO方法的区间连接性估计结果与年龄和面积的关系的事后比较。点和误差条对应于平均值和相关的标准误差。显著差异用一个（p<0.05）、两个（p <0.01）或三个星号（p <0.001）标记。区域缩写：O = 枕部，P = 顶叶，T = 颞部，F = 额部；L = 左，R = 右。(a) 属于同一半球的不同区域之间的联系。(b)相反半球的同源区之间的联系。
从额-颞部连接的分析中，发现了显著的波段*年龄和年龄*波段*条件的相互作用。作者对后一种交互作用进行了跟踪，重点关注每个级别的波段和条件的年龄组之间的差异。结果，老年人在EC条件下θ波段（t(116)=3.112，padj=0.005，d=0.29）和α波段（t(116)=3.158，padj=0.005，d=0.29）表现出较高的连接性，在EO条件下θ波段（t(116)=3.989，padj<0.001，d=0.37）和α波段（t(116)=3.379，padj=0.003，d=0.31）。换句话说，年龄效应所强调的额-颞部连接模式似乎是由α和θ波段驱动的。
总而言之，在不包括枕部的每一对区域中，老年人的区域间连接性都比年轻人强。然而，当考虑到左右枕部对时，老年人的区间连接性比年轻人要弱。
3.2.2?通过MI的区域内连接
为了研究区域内连接性，通过考虑与区域相关的互信息值（见第2.3节）作为因变量来分析MI的结果，并通过执行混合方差分析（bs：年龄；ws：条件，波段，区域，半球）。该测试产生了以下显着效果：年龄（F(1,58)=4.92，p = 0.030），波段（F(2116)=41.05，p<0.001），条件（F(1,58)=31.83，p<0.001）， 区域（F(3174)=320.89，pGG<0.001），半球（F(1,58)=4.13，p<0.001），年龄*区域（F(3174)=16.78，pGG <0.001）， 区域*半球 （F(3174)=152.23，pGG <0.001），波段*条件（F(2116)=19.34，pGG <0.001）， 区域*条件（F(3174)=38.11，pGG <0.001）和区域*波段*条件（F(6348)=9.08，pGG <0.001）。
与年龄有关的影响。年龄的主要效应表明，总体而言，老年人与年轻人相比表现出明显更强的区域内连接性。对显著的年龄*区域相互作用进行的随访分析（t检验）表明，老年人在顶叶（t(174)=3.77，padj<0.001，d=0.29）和颞叶（t(174)=5.28，padj<0.001，d=0.40）区域表现出明显更强的区域内连接（图4）。相反，老年人在额叶区的区间连接明显弱于年轻人（t(174)=-2.28，padj=0.028，d=0.17，图4）。总而言之，在年轻人和老年人中观察到相反的模式，年轻成年人的额叶区域更紧密地连接，而老年人的颞叶/顶叶区域则更紧密地连接。
图 4. 基于MI的区域内连接性估计结果的事后比较，作为年龄和涉及区域的函数。圆点和误差条对应于平均值和相关的标准误差。显著差异用一个（p<0.05）、两个（p<0.01）或三个星号（p<0.001）标记。区域缩写：O = 枕部，P = 顶叶，T = 颞部，F = 额部。
3.2.3?综合CTO/MI 结果
在下文中，将CTO方法和MI提供的结果结合起来，以全面概述连接随年龄的变化。图5是将上述CTO和MI方法的结果结合在一起得到的各年龄组之间连接性差异的图形总结：区间连接性是通过CTO数据（图3（a-b））评估的，而区内连接性是通过MI数据（图4）评估的。该图通过连接不同区域（区域间）或连接区域内节点（区域内）的线来显示显着差异。相应的线条粗细与组间连接性的相对差异成正比，即两个年龄组的平均或系数除以两个值的平均值的差异。线条颜色标识出表现出最强连接性的组。图5中总结的结果补充了图2的力量分析所提供的信息。具体来说，一方面，老年人顶叶和颞叶区域内检测到的较大功率（图2，蓝色圆圈）似乎与这两个区域内较强的区间连接有关（图5，蓝线）。另一方面，额叶区域内较大的力量（图2，蓝色圆圈）则不是：在这里，年轻人的区域内连接更强（图5，红色线）。因此，虽然老年人的顶叶和颞叶力量较大是由于区内和区间连接的增加，但额叶力量较大主要是由于老年人的额叶区和顶叶/颞叶区之间的区间连接增加。
图 5. 年轻人和老年人之间连接性的显著差异的图形总结，在一个近似的脑图上报告了这里考虑的24个节点（灰点）。区域缩写：O = 枕部，P = 顶叶，T = 颞部，F = 额部；L = 左，R = 右。区域之间或一个给定区域的节点内的线条代表连接性的显著差异。线条的颜色确定哪一组表现出最大的连接性，线条的厚度与组间连接性的相对差异成正比。连接性被评估为区域间连接性的系数（区域间的线）以及区域内连通性的系数（区域内的线）。
3.3?模块化
对阈值（见第2.4节）从0到0.9的10个值，以0.1为单位计算模块化，以检查由于阈值的任意选择而可能产生的影响。对于每个阈值，通过考虑模块化作为因变量进行方差分析（bs: 年龄；ws：条件和波段）。在所有的阈值中都发现了明显的年龄主效应。此外，还发现了显著的波段和条件的主效应，以及对所有阈值的显著波段*条件交互作用。最后，只有对于0.9的阈值，发现了显著的年龄*频带*条件的交互作用。
主要年龄效应。就主要的年龄效应而言，对于任何阈值，年轻人表现出明显高于老年人的模块化（图6），强调年龄组之间的差异与阈值无关。仅在0.9阈值(F(2116)=4.43,p=0.014)的情况下检测到显著的年龄*波段*条件交互作用，表明年轻个体仅在theta-EC方面表现出比老年人更高的模块化(t(116)=-2. 64，padj=0.017，d=0.25），theta-EO（t(116)=-2.94，padj=0.008，d=0.27）和alpha-EO（t(116)=-2.99，padj=0.007，d=0.28）。然而，这个结果也可能是虚假的，因为太高的阈值（0.9）导致选择了很少的链接。
图6. 年龄组的平均模块性与阈值的关系。圆点和误差条对应于平均值和相关的标准误差。
4. 讨论
在此研究中，作者调查了从静息状态中提取的EEG活动模式是否支持PASA和HAROLD模型预测的年龄相关变化。为了评估与衰老相关的区域内和区域间神经变化的贡献，除了更传统的功率测量之外，作者还关注了连接性测量。
作者发现，年轻人在枕叶区域表现出更高的功率（在所有频率范围内），而而老年人在顶叶、颞叶和额叶区则表现出相对较高的功率。这一结果与PASA模型描述的激活一致，该模型预测随着年龄的增长，大脑激活会从后部转移到（更多的）前部区域。尽管该模型是通过依赖基于任务的fMRI测量来制定的，但作者在静息状态和使用EEG数据观察到类似变化模式。本结果与其他衰老静息状态M/EEG研究一致。例如，以前的研究还表明，年轻人枕部区域的θ功率增加，而θ振荡活动在前后位的空间分化较少，或者在老年人的后电极中整体降低。老年人α波段活动的减少在枕叶区域很明显，并且在老年人的额叶区域发现β波段增加。
至关重要的是，作者通过调查CTO和MI的连接来整合从整个大脑的功率分布的信息，这两种互补的方法利用了EEG记录的精细时间分辨率。这些结果为观察到的功率偏移背后的机制提供了新的见解。具体而言，CTO的主要发现是，对于老年人来说，涉及顶叶、颞叶和额叶区域的区域间连接性增加。这一结果可以解释观察到的与年龄相关的功率转移，即三个区域之间更综合的连接性。除CTO结果外，MI还表明老年人顶叶和颞部区域的区域内连接性增加，与在颞叶/顶叶区域观察到的与年龄相关的功率增加一致。另一方面，在额叶区域观察到相反的效果：虽然功率随着年龄的增长而增加，但检测到区域内连接的减少。这一观察得出的结论是，虽然老年人在颞叶和顶叶区域内表现出的功率增加与区域内和区域间连接性有关，但在额叶区域的情况下，功率的增加似乎主要是由于额叶区域和颞叶/顶叶区域之间的区域间连接，而不是区域内连接。这些结果与先前研究通过分析传感器空间EEG记录观察到的额叶同位连接的年龄相关减少和前壁连接增加产生共鸣。作者观察到的额-颞部连接性的增加也是在记忆编码任务期间的fMRI研究中发现的。另一项fMRI研究，在工作记忆任务期间，报告额叶和顶叶区域之间的参与增加。尽管目前的老年人样本仅包括认知上健康的个体，但这里观察到的连接性的整体增加也可能参考超连接框架，即在轻度认知障碍的早期阶段观察到的大脑区域之间的连接增强，而在后期阶段减弱，并且被认为是一种可塑性机制。
最后，作者分析了观察到的与年龄相关的连接变化如何影响网络的全球拓扑结构，并从模块化的角度进行了量化。无论用于构建网络邻接矩阵的阈值如何，作者系统地观察到老年人的模块化程度较低。这一结果表明，老年人表现出较少的隔离网络结构，因为不同的模块（即区域）更紧密地相互连接。在以前的工作中也检测到了随年龄变化的模块化降低，两者都依赖于静息状态的fMRI和EEG，并且与随着年龄的增长大脑网络向更随机的拓扑结构和减少的分离的普遍转变一致。在以前的工作中，更高水平的模块化（即更大的网络组织）与更好的认知表现有关，例如与认知训练后的更高收益相关。在老龄化的背景下，并且与衰老过程的去分化观点一致，一些工作报告了老年人中较低程度的隔离，因此表明老年人的整体认知表现较差可能是由于隔离性较差（即组织性较差）的网络结构。虽然在静息状态数据的背景下无法研究模块化与性能之间的直接联系，但本文结果对越来越多的关于健康老化中模块化降低的证据做出了贡献。
总体而言，目前与年龄相关的后-前效应的发现与PASA模型一致。基本上不存在与半球相关的调制，从而排除了HAROLD模型所预测的不对称-减少模式。事实上，以前尝试将HAROLD模型与静息态fMRI观测相匹配的尝试也尚无定论。然而，应该指出的是，目前的研究是基于静息状态的记录：可能是不对称相关的衰老影响在任务执行期间最明显，而它们太小而无法在静息状态条件下检测到。例如，已经表明，侧向化的方向和程度取决于注意力任务期间的任务负荷，符合注意过程被横向化的想法。另一方面，静息状态网络通常被发现在半球之间是对称的，尽管在语言领域和其他一些领域中检测到不对称。
作者分析了衰老研究中通常考虑的三个频段中的源空间活动，即θ，α和β波段。由于本工作的目标是研究健康衰老对静息状态EEG活动的影响，因此作者将讨论重点放在涉及年龄因素的统计效应和相互作用上。仅在额叶-时间连接性（显著的年龄*波段*条件相互作用）的情况下，发现波段因子与年龄显著相互作用，其后续分析显示，年轻人和老年人之间的连接性差异主要由θ和α波段贡献。对于条件的作用可以得出类似的评论：没有发现年龄和条件之间的相关相互作用，这与以前的EEG研究一致。总体而言，年龄，波段和条件之间缺乏系统的显着相互作用表明，本研究中观察到的影响不是频率特异性的。
此研究不涉及与任务相关的EEG记录，其中功能连接由手头的特定任务调节。先前的研究表明，两个区域之间的静息状态连接性与任务期间两个区域的共激活强度相关。因此，对休息数据的分析-就像在目前的工作中所做的那样-允许以更普遍的方式评估大脑连接，探测几种功能动态状态。因此，与基于任务的记录相比，使用静息状态记录可以提供关于衰老对默认大脑活动影响的补充视角，突出了更普遍现象的存在。相反，如果没有任务，就无法研究观察到的电生理变量与任务表现之间的关系。因此，不可能将本文观察到的功率和连接性的变化与补偿或去微分机制联系起来。这种局限性还意味着更复杂的神经认知衰老模型，例如与神经回路的补偿相关利用假说（CRUNCH），该假说预测老年人在较低的任务难度下会出现过度激活，但不能在静止状态数据中进行测试。为此，未来的研究应针对相同的参与者获取静息状态和基于任务的记录，可能会探索到不同的认知领域。
最后，与假设部分一致的是，作者表明静息状态EEG呈现了支持PASA模型的与年龄相关的大脑活动变化模式，从而提供了进一步的证据并扩展了模型的有效性领域。相反，作者在静息状态EEG中没有发现HAROLD模型的支持。此外，作者发现与年龄有关的连接性变化与观察到的功率转移有关。总的来说，这些变化可以概括为网络分离的丧失（即模块化的降低），因为顶叶、颞叶和额叶区域彼此之间变得更加紧密，而额叶区域内连接性减弱。这些结果为调查驱动大脑活动中与年龄有关的变化的机制提供了额外的见解。
参考文献：Power shift and connectivity changes in healthy aging during resting-state EEG
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