Nature medicine重磅综述：治疗精神疾病的新方法
原创Nature medicine重磅综述：治疗精神疾病的新方法
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摘要
精神疾病是非常普遍的，往往是毁灭性的疾病，对全世界数百万人的生活产生负面影响。尽管它们的病因和诊断异质性长期以来一直对药物的发现提出了挑战，但一种新兴的基于回路的对精神疾病的理解是目前依赖试验和错误的治疗一个重要的替代。在这里，我们回顾了新的和新兴的治疗方法，特别强调了基于脑回路的精确精神病学干预的革命性潜力。本文提出了电路模型的局限性、将精确疗法推向市场的挑战以及克服这些障碍所需的关键进展。
1. 引言
据估计，全世界有9.7亿人患有精神健康疾病。与许多其他慢性疾病不同，精神障碍常出现在儿童、青少年或青年成年青年期，并持续一生，损害功能和生活质量几十年。因此，精神疾病累积起来是导致残疾的主要原因，全球成本高达数万亿美元。虽然有许多躯体和心理治疗可用，但获得高质量护理的机会严重不足，而且大多数治疗方法的效果规模都很小。一般缺乏一个可操作的理解疾病病理生理学和缺乏可靠的诊断或治疗生物标志物也限制临床实践的方法，可以是一个对病人和临床医生漫长的，令人沮丧的过程，并且仍然剩下60%的人经历治疗耐药性。
历史上，精神疾病最常见的“生物学”概念化都强调分子和细胞机制和治疗靶点；然而，最近，大脑回路的组织和功能已经成为一个解释性模型，并成为设计干预措施的基础。技术的快速发展和先进的分析工具（在实验室和临床）和跨神经科学学科的合作，以及精神病学遗传学和基因组学十年的成功，正在挑战传统的诊断边界和治疗特异性的概念。正在出现的是一种可行的前进道路，即以个性化的方式将个人的症状和症状集群与机制和治疗联系起来。在这篇综述中，我们概述了脑刺激技术是如何推进我们对精神疾病的理解的。我们讨论新的和新兴的方法的治疗，并考虑阻碍精确治疗交付到临床市场的因素。
2. 对精神疾病神经回路水平的理解
在过去的几十年里，精神疾病的概念已经从“化学失衡”的概念转变为一种关注遗传风险、分子和细胞发育和功能的改变以及回路紊乱的概念。传统上，术语“神经回路”是指通过突触连接和神经传递进行的神经元通信。在这里，我们用这个术语来描述构成大脑“连接体”的大量神经元之间的相互连接。功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）等技术可以量化定义这些回路的功能相关的激活区域（表1）。通过这些工具的使用，一组核心大脑回路已经被确定，这些回路在无任务状态或被情感或认知任务参与时被一致观察到。这些电路包括默认模式网络（DMN），参与无任务的自我反思过程；消极情绪回路，由威胁或悲伤等消极情绪刺激参与；积极情绪回路（也称为“奖励”回路），通过对社会和学习奖励的反应而参与；以及认知控制回路，涉及需要抑制和选择性控制的任务（图1）。
分析这些核心脑回路功能障碍的研究，以及无数功能强大的基因组研究（集中于常见的等位基因或罕见的大效应突变），都不支持诊断和统计手册（DSM）所编纂的精神疾病之间的明确诊断界限。部分应对这些类型的发现，美国国家心理健康研究所开发的研究领域标准（RDoC），强调多个层次的分析，包括神经回路、行为、自我报告措施，生理学、细胞、分子和基因，希望改善病理生理学的理解和解开神经回路维度潜在的精神障碍的异质性。RDoC的一个首要目标是通过临床应用促进跨基础科学转化对精神疾病的神经回路的理解，并最终为神经目标提供更机械和选择性的治疗方法。一些人认为RDoC模型的精神疾病作为一个连续的“正常”，它不包括任何障碍的自然历史（只是静态视图）远离精神疾病的疾病”模型和可能是一个缺陷范式。利用RDoC信息的神经靶点用于更有选择性的机制治疗策略的研究进展缓慢。
表1.测量、调节和模拟大脑功能的工具
随着数据集规模的增加，新的分析方法，如机器学习和图论（表1），使发现和量化精神病患者群体中新的电路模式，也开始发现新的疾病表型。研究联盟正在使用成像和其他方式来开发基于大脑的标记物，帮助选择治疗方法，并预测抑郁症和其他疾病的反应结果。RDoC和RDoC-“主题”结构被用于丰富新兴治疗的试验，患者更适合新化合物的作用机制，也被用作试验结果的终点。迄今为止，治疗结果最一致或最交叉验证的预测标志物是明确定义的神经回路靶点，如涉及疾病和/或药物作用的感兴趣区域。
图1. 选择性药物治疗的脑靶点。主要回路和神经递质通路在广泛的精神疾病中被破坏，是治疗的目标。a，DMN是一个参与自我反思过程的主要内在回路，由前内侧前额叶皮层（amPFC）、后扣带皮层（PCC）和顶叶皮层内的角回（AG）区域之间的功能连接来定义。默认模式连接意味着兴奋性谷氨酸能（黄色）和抑制性GABAergic（蓝色）神经递质通路。b，消极情绪回路由威胁和悲伤等消极情绪刺激参与，并参与对这些刺激的反应，它们诱导的情绪状态的体验和调节这些反应和体验。关键区域是杏仁核（Amyg），前岛叶（A.岛叶）和前扣带回，包括胼胝体下扣带皮层（SCC），也被称为亚属前扣带皮层。它是由5-羟色胺能的神经递质途径调节的（绿色）。c，积极影响回路，也被称为奖赏回路，是通过对社会奖励刺激的反应、学习奖励、对这些刺激的预期和努力获得奖励的动机。关键区域是VS，包括伏隔核、内侧眶额叶皮层（mOFC）和腹侧内侧前额叶皮层（vMPFC）。这些皮质纹状体区域的正向影响回路与中边缘多巴胺通路交错（紫色）。d，认知控制回路被工作记忆等较高的认知功能所参与，并在任务需求下需要抑制与任务无关的反应。认知控制回路以DLPFC和背侧前扣带回（dACC）区域为中心，其中包括多巴胺能、伽马丁酸能、谷氨酸能和去甲肾上腺素能（未显示）神经递质通路。
新的脑刺激和记录技术代表了一个显著的方法，可以直接在神经回路水平上探测疾病的病因。这些技术能够直接进入活的人的大脑，再加上调节电路活动的能力，并且已经确定了电路-行为关系的新原则，并证明了个性化神经回路靶向治疗的可行性。该方法可以进一步告知疾病严重程度的生物标志物和治疗预测，并可能有助于揭示疾病机制，以开发新的治疗方法。
脑回路模型可以促进我们对疾病病因类型的理解，这些类型可能受益于特定的治疗，但它可能不是普遍适用于所有疾病或治疗。在接下来的章节中，我们将讨论有前途的新治疗方法，特别关注那些适合基于电路的治疗方法框架；我们还讨论了该模型尚未得到充分研究，但在该领域引起了广泛兴趣的新兴方法。
3. 脑刺激作为一种研究工具和治疗方法
脑刺激是治疗精神疾病的有效替代药物；几种常见的方法。虽然所有这些方法都使用电活动来调节大脑功能（连接性、活动、振荡活动），但它们的电场的强度和焦点却不同。重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）是针对大脑皮层的非侵入性方法。深部脑刺激（DBS）能够以最高的空间和时间精度直接调节更深的（皮层下）结构，并在治疗精神疾病方面具有巨大的潜力，因为它能够精确调节功能失调回路上的任何节点的活动。
在DBS中，电极通过手术直接植入疾病特异性的靶脑结构中，刺激由通常放置在胸壁皮肤下的脉冲发生器来调节。通过测试几个参数和观察刺激对患者症状的影响，以在临床中选择的强度和频率连续进行刺激。这种方法通常用于治疗帕金森氏病，并能在这种情况下显著恢复运动功能。2009年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了DBS治疗强迫症（OCD）的人道主义设备豁免，因为一系列研究显示症状已大幅减轻。前囊首次用于强迫症患者的DBS，基于其手术结论，前囊切开术（在该区域内形成病变可以缓解症状）。2003年，Helen Mayberg研究表明，针对胼胝体下扣带皮层（SCC）的DBS，一个涉及治疗情绪行为的区域，可以治疗重度抑郁症，即使是对其他治疗无效的患者。针对SCC或腹侧囊-腹侧纹状体（VC/VS）（已知受多巴胺能神经元支配的区域）的开放试验显示了类似的效果，并导致通过逆转功能障碍的大脑活动对治疗重度抑郁症（MDD）的前景感到兴奋。然而，随后出现了一些令人失望的随机对照试验。2012年，在一项6个月的无效分析后，一项SCC DBS治疗MDD的试验提前停止，而第二项VC/VS DBS的随机试验未能显示与假刺激相比，症状有显著改善。这些失败的部分原因可能是由于缺乏精确的靶向性或个性化的治疗。
此后出现了一些令人信服的进展，并有望比传统的DBS进行改进。一个是连接组目标的新兴概念，即白质束或它们的交叉点（而不是孤立的大脑区域）被电流刺激，以靶向与疾病相关的大脑回路。成像技术用于根据每个个体的解剖结构来识别正确的位置。对于MDD，研究表明，通过鳞状CC的白质束交叉口的刺激最好地预测治疗反应，前瞻性地针对该区域在6个月时产生73%的应答率，在1年20时产生82%的应答率。类似地，在强迫症中，从前囊投射的皮质纹状体-丘脑皮质环的多个靶点显示出了益处，一项回顾性分析表明，刺激前囊的一个亚部分直接连接前额叶皮质区域与丘脑底核预测临床改善，无论靶向的位置。
然而，临床前和临床研究表明，对不同的大脑区域的刺激会引起广泛的情绪，这表明不太可能存在一个单一的大脑靶点来足以治疗异质性精神疾病。对感兴趣的解剖区域的小规模成像调查缺乏可重复性和失望，随之而来的临床精神病学研究未能为精神疾病的机制提供明确的见解，重新激发了使用脑回路实验操作的兴趣。使用电刺激来理解大脑结构-功能关系并不新鲜；怀尔德·彭菲尔德在几十年前用这种方法绘制了体感古人类，但复杂多样的行为效应和这种程序的侵入性限制了它的使用时间。尽管如此，在动物模型和人类研究中，多个研究小组已经发现，刺激大脑的不同部位会引发不同的情感体验。
最近的一项研究在DBS植入前对脑功能进行了电刺激图谱（表1），以揭示个体水平上核心抑郁症状的功能失调回路活动。在此过程中，我们揭示了抑郁症状、情绪状态和神经刺激之间关系的关键原则，并提出了将刺激的时间与消极症状状态的存在联系起来的重要性。通过皮质边缘回路的多部位刺激引起了广泛的快速开始的主观体验（即焦虑、快乐、能量），并被发现是“剂量”反应，持续超过刺激期本身和环境依赖。患者在刺激时的情绪状态以一种可重复的方式决定了临床反应，这表明在患者当前的症状概况和治疗效果之间存在着重要的相互作用的刺激。一个区域如何受到刺激也在其作用中起着作用。另一项正在进行的研究是使用刺激-反应映射来根据其网络和临床效果确定最佳刺激参数。
在电刺激映射过程中，颅内记录提供了关于网络连接和对刺激的反应的反馈。颅内脑电图活动标志着一些神经症状的存在；例如，病理频率振荡与运动症状相关。虽然有证据表明头皮脑电图捕获了唤醒或注意状态，但在精神病学中，动态症状状态的生物标志物和这些信号的目标深层来源在精神病学中仍然难以捉摸。在一项研究中，多日的大脑映射期使研究人员能够将颅内脑电图活动与症状严重程度联系起来，并识别单个个体消极情绪状态的电标记：即杏仁核的高频活动，杏仁核是参与情绪处理的大脑区域。确定了一个由杏仁核和VC/VS区域组成的结构和功能连接的抑郁子网络；VC/VS节点的刺激持续改善核心抑郁症状，并减少杏仁核的高频活动。
这些发现促使研究人员合理地设计了个性化的DBS治疗方法。使用一种能够感知神经活动和传递刺激的设备，从杏仁核连续记录神经活动，只有当检测到严重症状状态的心电图生物标志物时，病灶刺激才会自动传递到VC/VS。这种实时的、生物标志物驱动的治疗，被称为闭环DBS，在一个每天只有30 min刺激的试验患者中导致了快速缓解。需要在更大的患者群体中进行进一步的工作，以确定个体间生物标志物的变异性和个性化闭环DBS的治疗效果。尽管如此，通过时间靶向由客观的大脑标记物定义的症状状态来治疗慢性疾病的概念为精神病学中的电路靶向精确治疗提供了一个新的框架。一种新的临床可用的DBS系统，能够感知和记录神经活动（美敦力的Percept）是一个令人兴奋的进展，可能在更大的人群中揭示症状严重程度的新生物标志物41。此外，在动物模型中利用光遗传学探索这些生物标记物和电路背后的细胞群和投射的能力（表1）承诺了一个令人兴奋的实验发现领域。
采用非侵入性脑刺激技术的经颅磁刺激的电路定位也在加速（图2）。该技术不具有DBS的空间或时间分辨率，但可以在标准的精神病学诊所提供无创的靶向治疗，现在已被FDA批准用于治疗耐药性MDD、强迫症和焦虑抑郁症。在这种治疗中，通过经颅磁刺激（TMS）线圈将一个时变磁场应用于头皮，并在底层组织中诱导一个电场，使皮质神经元去极化。线圈的类型、它在大脑上的位置和磁脉冲的频率会导致不同的临床和神经环路效应。标准疗程包括20-30个疗程，为期4-6周，疗程时间为30-标准10hz的rTMS40 min。一种新的刺激模式，间歇性theta突发刺激，被发现在大约十分之一的治疗时间内必须有类似的疗效。背外侧前额叶皮层（DLPFC）是一个涉及更高认知功能的区域，是MDD的目标区域，传统上通过可能不准确的头皮测量来识别。最近的证据表明，通过成像靶向DLPFC中与前扣带皮层（ACC）负连接最高的回路，可以增强治疗结果，ACC在认知和情绪中起关键作用50。在一项研究中，整个TMS治疗过程被压缩为5天，每天提供10个高剂量间歇性theta突发刺激疗程，使用个体功能连接引导靶向，作者报告了惊人的86.4%的缓解率。可能进一步改进电路靶向合理治疗设计的进展包括可以到达更深的大脑结构的新线圈，脑电图同步治疗和多靶点TMS。
一种不适用电路靶向的电子干预是电休克疗法（ECT），这是一种发展于20世纪30年代的治疗方法，包括在头皮上施加电流，以一种安全和可控的方式故意触发短暂的癫痫发作（图2）。虽然其机制仍不完全清楚，但它可能会引起神经可塑性的变化，使大脑形成新的连接54。尽管它缺乏回路特异性，但它仍然是对MDD最有效的治疗方法，缓解率大于70%（而典型的抗抑郁药为30%）。然而，副作用和病耻感限制了它的使用，人们对开发新的、非侵入性的治疗方法，可以针对大脑深部结构，而不需要麻醉，因此人们非常感兴趣。一种新出现的治疗方法是低强度聚焦超声（表1），它利用声音脉冲可逆地改变神经活动，并可以高精度地靶向脑深部回路结构。一项关于抑郁症的初步研究表明，焦虑可以减少，改善情绪，进一步的研究正在进行中。
图2.脑刺激技术和作用机制。在经颅磁刺激中，利用快速交变磁场在皮层组织中诱导2-4cm深处的二次电场，直接激活皮层神经元。标准的“Figure 8”线圈显示。在tDCS中，将弱电流（1-2 mA）连续施加于头皮20-30 min，增加（阳极tDCS）或降低（阴极tDCS）的兴奋性。在ECT中，当患者处于全身麻醉状态时，电流通过大脑以安全地诱发癫痫发作。一个标准的课程可能包括为期1-2个月的12个ECT疗程。在DBS中，电极通过手术直接植入目标大脑结构，刺激由放置在胸壁皮肤下的脉冲发生器进行调节。刺激强度、脉冲宽度、频率和极性可以通过编程来优化临床反应。标准的连续高频刺激可能会局部抑制神经元活动，同时激活抑制性突触前终末和轴突活动。大脑刺激的作用机制（插图）仍不完全了解，但假设在不同的模式下是相似的。它可能改变网络活动、连通性和相位振幅耦合，破坏病理振荡，诱导神经可塑性、神经发生和血管生成，并改变炎症介质。
4. 大数据来绘制人类大脑和识别诊断和易感性标志物
在个体水平上识别功能失调回路的一种平行和互补的方法是在人群水平上的大型神经成像数据集中寻找疾病或症状相关的病理回路模式。采用了许多基于大脑的特征，比如每个体素连接性的一个三维“像素”，代表脑组织的一个小立方体)与其他体素，并从它们之间的关联得出潜在结构已经通过数学通过机器学习领域的研究。推动合作生成大型数据集和应用这些分析方法的努力首先出现在精神病学基因组学领域，并取得了相当大的成功（方框1）。这些努力的目的是识别诊断易感性的标志物。小效应的人群中常见等位基因的频率和大规模全基因组关联研究的成功应用允许计算多基因风险评分，这是个体遗传风险的累积度量。虽然这种类型的基因图谱在临床中仍有抱负，但它有潜力驱动具有遗传信息的、临床相关的研究，以了解鉴别诊断、疾病的自然史和治疗反应。
方框1.精神病学遗传学的进展
新千年的头十年出现了严格的大规模全基因组关联研究、拷贝数变异的全基因组研究以及全基因组和全外显子组测序的研究，与新的统计方法一起，使精神病学遗传学的理解取得了重大进展。一个关键的发现是，在分类诊断中，常见突变（超过人口中1%的常见突变）和罕见突变的贡献不同。例如，早发性神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍和智力残疾）的进展主要来自于识别罕见的、通常是自发的（从头）拷贝数变异和蛋白质损伤序列突变，这些携带大量生物缺陷。相比之下，对于许多晚发性疾病（如精神分裂症或双相情感障碍），进展主要涉及常见多态性的识别，主要是在非蛋白质编码区域，导致个体的小缺陷，成百上千的基因变异共同决定个体风险。总的来说，向大规模合作研究的转变已经确定了明确的风险基因和位点，并澄清了广泛的分类诊断的遗传结构。与此同时，这项工作直接挑战了基因“繁殖真实”的观点，即在不同的诊断和广泛不同的结果中，常见遗传风险的巨大重叠，而不是在不相关的个体中发现的相同、大缺陷的罕见突变。
从小型候选基因关联研究的复制失败中获得的一个关键教训是，非常大的神经成像数据集可能对识别诊断或易感标志物至关重要。由于统计数据能力低、软件错误、缺乏对多重比较的适当校正和分析方法的不完全标准化，可重复性或缺乏性是一个众所周知的问题。对任务激活和静息状态或结构成像的多项大规模荟萃分析发现，不同疾病具有共同的病理特征，但没有诊断或RDoC域的神经回路特异性效应。最近的一项分析结合了结构成像和静息功能连接的多个数据集，询问了这些成像测量与健康参与者亚临床“症状”的个体差异之间的相关性，显示了比预期更小的效应量。这些结果强调了在寻求识别行为、静息状态和结构成像方面的个体差异时需要谨慎。
多模态定量荟萃分析结合了来自多种MRI模式的数据，可能有助于区分真正的疾病特异性回路病理和文献中大量的假阳性。其中一项这样的研究能够成功地从汇集的、空间标准化的结构和功能数据中识别出MDD特异性的发现。使用类似的基于坐标的元分析方法，进一步集成其他MRI模式和脑电图之间的数据，有望提高再现性。
5. 新兴的疗法和基于回路的生物标志物
对新兴治疗使用预测或反应生物标志物可能有助于确定每种治疗针对哪些个体和机制，从而提高统计能力和提高临床研究的效应大小。根据美国国立卫生研究院（NIH）-FDA的指南，预测性生物标志物识别可能从治疗中获益的个体，而反应性生物标志物表明治疗的生物效果，而不一定得出这些生物机制和临床疗效之间联系的结论。专注于治疗结果的预测和反应标记的联盟包括PReDicT（预测对抑郁症治疗的反应）、EMBARC（在临床护理中建立抗抑郁反应的调节剂和生物签名）、iSPOT-D（预测抑郁症优化治疗的国际研究）和FAST-MAS（情绪和焦虑谱系障碍的快速失败试验）。一个新兴的焦点是使用fMRI治疗反应靶点作为临床试验终点（与靶向更多选择性的药物机制相关），而不是经典定义的DSM诊断。另一种方法是机器学习聚类方法，它将脑电图数据集或结合成像和治疗数据用于识别68个新的疾病亚组。在所有研究中，基于神经回路功能障碍的交叉验证预测模型已经证明了增加现有治疗的试验和错误机会。下面，我们提供了几个说明性的例子，强调了四个核心脑回路与治疗结果的关系，使用功能磁共振成像进行测量，以及识别基于电路的预测和反应生物标志物的相关努力（图1）。表2列出了与导致2期试验或进一步获得FDA批准的特定电路相关的治疗。
5.1 快感缺乏症和奖励回路
快感缺乏症是一种体验愉悦能力的降低，是在多种精神障碍中观察到的症状，涉及皮质纹状体回路功能障碍、与中边缘多巴胺系统相互作用以及RDoC阳性效价系统中描述的结构功能障碍。在患者接受目前批准抗抑郁药，更高的静息状态奖励电路区域之间的连接感兴趣（通过功能磁共振成像）和更大的行为敏感性（通过计算模型的性能奖励任务）被发现识别个人对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂安非他酮后在选择性5-羟色胺受体抑制剂（SSRI）舍曲林。利用任务诱发的奖励回路激活的机器学习已经被发现可以专门预测对安非他酮和安慰剂的反应。这些发现表明了奖励回路测量作为预测性生物标志物的潜在前景。纹状体是大脑积极情感-奖励回路中的一个关键区域，其激活的变化也显示出作为新的选择性治疗的反应生物标志物的潜力。普拉克索是一种选择性多巴胺3受体拮抗剂，其治疗与纹状体激活的改变和伴随的快感缺乏症的改善有关。纹状体激活和快感缺乏的变化也被观察到在研究设计链接纹状体反应生物标志物的作用机制使用κ阿片-受体拮抗剂（刺激纹状体多巴胺释放）和钾通道开启器（KCNQ2-KCNQ3亚型）。
表2.新兴疗法及其假定的回路效应
5.2 负性情绪和皮质边缘回路
杏仁核反应性和负性影响回路连接的改变跨越了多种精神障碍，并涉及与5-羟色胺能系统的相互作用。在处理负面情绪刺激的过程中，杏仁核的低反应性，使用标准化的基于任务的功能磁共振成像方法进行量化，已被发现预测MDD的患者对SSRIs和血清素-去甲肾上腺素受体抑制剂的差异反应。杏仁核的反应性也显示了SSRI艾司西酞普兰治疗后的早期变化，显示了其作为反应性生物标志物的前景。一些新兴的治疗方法是针对负性影响回路的改变，作为一种反应生物标志物。BI 1358894是一种瞬态受体电位典型（TRPC）和TRPC5离子通道的抑制剂，它已经使用杏仁核激活和情绪处理的fMRI反应生物标志物完成了第一阶段评估，目前正在进行MDD、创伤后应激障碍（PTSD）和边缘性人格障碍的第二阶段试验。在睡眠过程中，不能下调负面情绪回路可能会导致一种亚型的MDD，并伴有睡眠-觉醒问题、过度觉醒和与压力相关的身体症状。食欲素拮抗剂自我调节剂正在开发用于抑郁症的睡眠-觉醒和唤醒特征，食欲素可能通过血清素能通路帮助调节这些特征的中枢杏仁核的反应。
5.3?执行功能和认知控制回路
在精神分裂症、MDD、创伤后应激障碍、焦虑和注意障碍中，认知控制回路和执行过程的中断已被报道，这可能是另一个神经标志和治疗靶点。去甲肾上腺素能和多巴胺能神经递质系统与认知控制回路的调节相互作用有关。旨在增强认知过程和潜在的认知回路功能的新兴疗法，通过认知测试和功能磁共振成像的行为表现进行评估，包括冰介素（也被称为BI 425809）。icleper素是一种甘氨酸转运体1（GlyT1）FDA突破性治疗精神分裂症认知障碍的抑制剂。
5.4?抑郁和DMN
另一个突出的回路是DMN。DMN和药物治疗结果的混合模式；一致性受到不同研究设计策略和分析方法的挑战。与安慰剂相比，DMN连通性低下已被发现是持续性抑郁症的特征，度洛西汀可恢复正常，这是一种常用的血清素-去甲肾上腺素受体抑制剂。DMN的额节点被发现与标准抗抑郁药正常化晚年抑郁症相关，和后节点DMN被发现与症状改善治疗后SSRI艾司西酞普兰老年抑郁症，表明DMN节点特性的潜力作为反应生物标志物。研究发现，治疗前无任务的DMN连通性低下可以预测常规抗抑郁药随后的非缓解，而完整的DMN连通性可以预测抗抑郁药治疗的缓解。DMN连接也被研究为新兴的治疗方法的回路生物标志物。DMN内的基线鳞状细胞癌连通性一直与TMS的反应有关，应答者倾向于表现出较低的TMS前连通性，而SCC与认知控制回路的额叶区域的反比关系更大。祖拉诺酮（SAGE-217），目前处于MDD和产后抑郁症（PPD）的3期发展阶段，被发现调节静息DMN连接，推测的作用机制是改变γ-氨基丁酸（GABA）能兴奋-抑制平衡。
6.?缺乏预测性、反应性和机械性生物标志物的新兴疗法
尽管将基于回路的模型应用于所有精神疾病和治疗具有吸引力，但我们还是受到了缺乏对这些机制的理解的挑战。虽然事实可能证明，所有的大脑疾病都可以在神经回路的水平上进行治疗，但神经回路功能障碍不太可能是每种疾病表型的病因，因此可能不是唯一的或最佳的治疗目标。如果不提及快速作用的治疗方法、致幻剂或免疫疗法，对精神病学的新出现的治疗方法的回顾是不完整的。我们知道这些治疗会影响大脑，但它们不是回路特异性的，而且也没有明确的疾病回路标记物可以预测治疗反应，尽管这些研究正在进行中。在下面的章节中，我们将讨论这些处理方法和周围涉及回路效应的相关文献，同时承认回路模型不足的地方。
6.1?快速作用疗法
氯胺酮等快速作用的疗法是几十年来第一批新的药物疗法（表2）。与某些形式的脑刺激类似，这些药物治疗的临床效果可以在数小时内观察到。这种令人难以置信的严重病理的近即时逆转表明，回路重组或其他作用机制可能发生在多个时间尺度上，快速发作和持续的变化都可以被新的治疗方法所靶向。氯胺酮是一种合成的解离麻醉剂和N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。2006年发表的一项安慰剂对照研究表明，与安慰剂相比，单次静脉注射40分钟静脉注射氯胺酮显著改善了耐药MDD，从注射后2小时开始104。随后的研究证实了MDD的这一发现，并探讨了自杀意念、PTSD、OCD和PPD的疗效。对映体的鼻内配方艾氯胺酮（斯普拉瓦托）在2019年和2020年被批准用于耐药MDD（联合口服抗抑郁药）和有急性自杀行为的MDD。通过谷氨酸激增介导的神经可塑性过程对氯胺酮的抗抑郁作用至关重要，尽管最近的证据也表明阿片类受体的激动作用。尽管氯胺酮的临床效果对治疗耐药性疾病很有希望，但我们目前缺乏关于基于电路的预测和反应生物标志物以及介导临床反应的机制的知识。氯胺酮的神经影像学研究显示了不同的结果。在MDD中，涉及SCC和DMN额叶区域的注射前静息状态连通性较低，随后氯胺酮输注后连通性相对正常化，被发现是应答者的特征。然而，预处理前的差异尚未在感兴趣区域和全脑数据驱动的分析中得到重复。DMN后部区域和脑岛区之间的连通性，这是负性情感和其他回路的核心区域，也与氯胺酮后的临床反应呈正相关。相比之下，在任务（相对于休息）功能磁共振成像中，由积极激励试验引起的更高的基线鳞状CC活动与快感缺乏症的改善相关。在对消极情绪任务的任务功能磁共振成像的研究中，氯胺酮可以减少注射前消极情绪回路中的杏仁核过度活动，与快感缺乏的变化和整体抑郁改善相关。其他分离麻醉药，包括右美沙芬和一氧化二氮，在随机试验中也被证明可以快速和显著地降低MDD的严重程度，并被认为具有类似的回路效应。总之，这些发现有望识别基于回路的反应生物标志物，这也有助于阐明氯胺酮发挥其临床作用的机制。需要更多的研究来理清不同研究之间的系统效应，特别是考虑到迄今为止的工作在与氯胺酮给药相关的成像时间、成像条件、分析方法和人群特征方面存在很大差异。目前也不清楚混合结果是否反映了不同的疾病亚型或不同口服抗抑郁药对患者的交互作用。
GABAA型（GABAA）的正变构调节（一种增强GABA抑制的效应）代表了一种新的作用机制这也有快速发作的影响。2019年，布雷沙诺酮获得FDA批准用于PPD，这是首个专门被批准用于该适应症的药物。虽然它必须通过静脉输注超过60小时，但较新的配方正在研究中，包括口服复合泽尔奎斯汀。
6.2?迷幻剂
在过去的10年里，人们对迷幻药的兴趣激增。一方面，迷幻剂的兴起与回路靶向的精度和合理的治疗设计的目标相冲突。这些植物性化合物，已经使用了数千年，会影响着全球的大脑。然而，对它们的使用的重新兴奋可能部分可能是基于回路的对精神疾病的理解的兴起，以及神经可塑性在重塑回路中的作用。裸盖菇素是一种从裸盖菇中提取的经典致幻剂，于2019年获得FDA治疗MDD的突破性称号。在治疗试验中，间隔3周的两个剂量被证明是安全的，与艾司西酞普兰治疗6周的疗效相当126，在给药24小时内观察到抗抑郁活性。经典致幻剂的活性代谢物主要作为血清素（5-HT2A）受体的全部或部分激动剂。谷氨酸受体、NMDA和α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸的下游激活促进了快速的神经营养和神经可塑性效应。在增生期，感觉皮质的整体连通性增加，暴露后出现上下文依赖的重组。有证据表明，治疗效果需要暴露前后的心理治疗，并与迷幻体验的积极质量相关。麦角酸二乙酰胺（LSD）、N-二甲基色胺（DMT，N-DMT）、氯胺酮和甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）也观察到类似的网络重组。致幻剂的临床试验受到缺乏足够的安慰剂、医疗专业人员的现场监测成本的物质指定以及改变现实和潜在的成瘾特性的挑战。识别具有更大回路特异性的非致幻性可塑性促进抗抑郁药正在研究中，这可能对进入临床市场的可扩展路径至关重要。
6.3?免疫疗法
基于一篇阐明系统性炎症对大脑和行为的影响的新兴文献，精神疾病的免疫调节治疗正受到越来越多的关注（方框2和图3）。炎症生物标志物在许多精神疾病中观察到，包括情绪和焦虑障碍、创伤后应激障碍、精神障碍和强迫症。它们与对传统的抗抑郁药和抗精神病药的无反应有关，并可以预测对ECT和氯胺酮的反应。在炎症生物标志物的帮助下，可以识别相关的精神病患者亚组，现在有机会靶向与精神疾病病理相关的炎症通路。
方框2.炎症在精神疾病中的作用
- 1. 对实验动物的早期研究表明，全身炎症诱发了一种被称为“疾病行为”的典型行为反应，其特征是精神疾病的症状，包括冷漠、焦虑、厌食症、嗜睡症和认知障碍。
- 2. 精神疾病中的炎症增加被认为是由肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和传染病等因素引起的；儿童创伤；以及肠道微生物群内稳态的破坏。
- 3. 慢性应激和炎症可能会破坏血脑屏障的完整性，允许外周炎症细胞因子直接进入包括VS在内的特定大脑区域的神经元系统。这些发现补充了证明免疫细胞快速进入大脑的数据，即细胞因子的局部释放可导致这些细胞因子进入脑实质和脑脊液，以及支持脑功能免疫调节的胶状淋巴通路。
- 4. 炎症对神经回路的影响可能是由于神经递质水平或其新陈代谢的变化。纹状体中多巴胺可用性的降低和基底神经节中谷氨酸的增加可能部分与肾嘌呤途径的诱导和喹啉酸的产生有关，喹啉酸增加星形胶质细胞谷氨酸的再摄取，同时与兴奋毒性突触外谷氨酸受体结合。
- 5. 在激活的免疫细胞中，从能量充足的氧化磷酸化转向能量有利的糖酵解，称为华堡效应，可能激活一些与奖赏回路连接和快感缺乏和精神运动减缓症状相关的信号通路，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。
基于对人类进行炎症刺激的研究，炎症可靠地参与了调节动机处理、精神运动速度和威胁敏感性的神经回路。这些神经回路的变化映射到快感缺乏、精神运动迟缓和焦虑的行为，因此代表了基于精神疾病的回路治疗的有吸引力的靶点。例如，外源性的炎症细胞因子干扰素α传染病和癌症患者以及伤寒疫苗或内毒素健康志愿者显示炎症活动减少奖励相关的大脑区域包括腹侧纹状体，以及增加活动在威胁相关区域，包括背侧前扣带回，脑岛叶和杏仁核。此外，内源性炎症的增加已被证明会影响皮质纹状体和皮质边缘回路的功能连接，这与动机处理和精神运动速度相关，以及威胁敏感性和避免损失。
对人类和实验动物的研究也揭示了与炎症对神经回路的影响相关的神经递质变化。事实上，炎症诱导的纹状体中多巴胺可用性和释放的减少与基于努力的动机的减少有关。此外，基底神经节中谷氨酸的增加会影响神经元活动的局部一致性，并最终降低多个神经网络的功能连接，包括那些参与奖赏处理的神经网络。
研究已经检查了具有抗炎特性的化合物的功效，包括环加氧酶2抑制剂（例如，塞来昔布）、米诺环素、欧米伽3脂肪酸和细胞因子靶向治疗，以及靶向免疫代谢的药物（如情绪障碍和精神分裂症患者的吡格列酮）（表2）。虽然对这些文献的荟萃分析表明有适度的疗效，但结果一直并不令人失望。此外，最近的两项研究未能发现将塞来昔布或米诺环素从安慰剂中分离出治疗抑郁症的方法。然而，迄今为止的结果应该谨慎解释，因为几乎所有的研究未能分层患者炎症的基础上，没有评估目标参与免疫系统或大脑，和主要结果变量不符合已知的炎症影响特定的大脑回路和行为。在未来的临床试验中纳入这些设计元素将有助于实现免疫调节策略在治疗精神疾病中炎症诱导的经诊断症状方面的潜力。
图3.炎症作为精神疾病的治疗靶点。从免疫系统到大脑的通路上有许多点可以作为治疗的靶点。外部和内部环境因素可以激活外周血免疫细胞，然后进行代谢重编程，包括从能量高效氧化磷酸化（OXPHOS）到能量有利糖酵解的转变，允许快速生长和增殖，在脂肪酸（FA）和氨基酸（AA）合成增加的支持下实现快速生长和增殖。激活免疫细胞反过来产生炎症细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）可以增加血脑屏障的渗透性通过抑制生产5，血脑屏障完整性，从而允许直接访问炎症细胞因子的大脑，部分由免疫细胞运输到血管周围空间的大脑和脑膜。一旦进入大脑，炎症细胞因子就会减少基底神经节（例如纹状体）中多巴胺的可用性和释放，而增加兴奋性氨基酸谷氨酸，其活性可能通过色氨酸途径的激活而进一步增强。神经递质代谢的改变会影响大脑的多个区域，导致调节动机和运动活动的神经回路的中断（黑色箭头）以及对威胁和损失的敏感性（红色箭头）。这些基于回路的行为偏见反过来又会导致快感缺失、精神运动迟缓和焦虑、觉醒和警报的症状。IL，白细胞介素；CRP，c反应蛋白；SMA，补充运动区。
6.4 精确精神病学：挑战和未来展望
与其他医学领域相比，治疗中枢神经系统疾病的药物发现通常受到更高的失败率、更长的开发时间和更高的成本的困扰，这导致许多制药公司完全放弃了这一努力。虽然精确精神病学可能是一种解决方案，但实施这种方法也存在挑战。新兴的遗传学和神经成像发现不支持清晰的DSM诊断边界，与目前由付款人和监管机构使用的诊断适应症系统不一致。FDA和欧洲药品管理局正在积极开发一个框架，将症状域和回路作为药物靶点和临床试验终点，重点是1-2期概念验证生物标志物研究和证明亚型特异性的研究。这些监管机构需要进一步验证或确认电路目标。关注与感兴趣行为相关的、定义良好的大脑区域提供了一种方法来开发适合替代终点的易于处理的患者水平测量。继续作为一个科学界进行合作，建立和扩展协作联盟，并定义方法标准以提高可复制性将是至关重要的。使用计算方法整合多模态数据，包括遗传学、脑电图、功能磁共振成像、认知功能任务、临床数据和患者病史，也可能有助于捕获症状簇的完全异质性，并识别优先对一种或另一种治疗方案有反应的亚组。
另一个挑战是常用的动物模型系统和人类大脑之间的进化距离。精神疾病的临床前模型缺乏预测效度。最近的进展正在扩大设备研究人类大脑回路水平生物学，包括植入人类脑样细胞的集合，称为类器官，到啮齿动物回路控制行为和执行体外研究的能力回路功能在完整的死后人类大脑。回路功能的实验操作在人类焦点电刺激或其他新兴形式的神经调节和直接评估症状的变化可以提供精确精神病学的巨大的潜力，特别是如果建立电路症状发现可以转化为动物模型识别因果分子和细胞的影响。
另一个可能提高候选分子成功率的最新进展是，它能够将药物发现集中在回路功能障碍的行为结果上，而不是特定的作用机制。一种被称为运动测序的时间序列分析方法，利用数百只动物录制的视频，得出了啮齿动物药物诱导行为的自然片段的“语言”或“音节”。这些药物可以用来识别药物诱导的行为“单位”与潜在临床症状的特定神经回路之间的联系，如多动症和焦虑，并能够识别药物类别和剂量。
目前在精神疾病临床试验中接受的结果测量是自我报告测量或临床医生评分量表，是对患者疾病状态的主观描述，需要一周或更长的回顾时间，已知与行为测量缺乏一致性。它们可能会掩盖发生在更精细的时间尺度或行为动力学上的相关症状模式，这对识别诊断或治疗反应生物标志物至关重要。有效的标准化措施，在更短的时间内检查症状的严重程度，也将有利于新的脑刺激和快速作用疗法的发展。随着传感器技术和人工智能的进步，数字收集的行为测量可能为这一挑战提供了一种解决方案，并且已经在预测个体水平和人群水平的症状严重程度方面显示出了希望。下一步将是确定数字信号在多大程度上可能作为潜在的大脑回路的替代物，特别是考虑到由于测量或背景因素引起的临床显著方差的大量可解释性问题。事实上，美国国立卫生研究院最近的大脑行为量化和同步努力试图将跨科学学科的研究人员聚集在一起，以量化高密度的行为数据，同时记录的大脑活动和来自环境（https://event.roseliassociates.com/bbqs-workshop/）的数据管理围绕医疗保健数据的深度动态表型的伦理和隐私问题将是至关重要的。
考虑到人类大脑的显著复杂性和涉及最独特的人类功能方面的精神症状的本质，精确精神病学的出现缓慢也就不足为奇了。然而，最近在技术、治疗和生物标志物方面的进展使我们更接近这一目标，而增加精神病学的治疗设备不能更需要。这篇综述并不全面；我们关注的是对神经回路的更深入的理解，新的治疗方法，但在精神病学其他领域的基础进展，如医疗记录的数据驱动挖掘，计算精神病学模型和机械与数字干预相结合的治疗方法，也在推动该领域向前发展。这些进步共同为精神病学带来了一个吉祥的未来，并推动该领域走向对患者及其家人更好的生活质量。
参考文献：New and emerging approaches to treat psychiatric disorders.
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