健康老年人默认模式网络连接的性别差异
原创
摘要
与男性相比，女性终生患阿尔茨海默氏病（AD）的风险有所增加。以脑连接的变化为特征，特别是在默认模式网络（DMN）内，并与临床症状相关，但在整个衰老过程中，性别对DMN功能的影响尚不清楚。我们调查了来自人类连接组项目-衰老队列的595名认知健康被试DMN连接的性别差异。我们使用内在连接分布（一种稳健的基于体素的功能连接度量）和种子点连接方法来确定DMN内以及DMN和整个大脑之间的性别差异。与男性相比，女性在DMN后部节点上的连接随着年龄的增长而更高，而在内侧前额叶皮层上的连接较低。这些差异在更年期前后的几十年里最为显著。基于种子的分析显示，女性从后扣带回到角回的连接更高，这与陈述性记忆和海马体的神经心理测量相关。综上所述，我们显示了在整个生命周期中DMN子网络中显著的性别差异，包括老年女性的模式，这与之前在临床前AD中看到的变化相似。这些发现强调了在衰老和神经退行性变的神经成像研究中考虑性别的重要性。
一、引言
据统计，超过三分之二的阿尔茨海默氏症（AD）患者是女性。女性的高风险反映了改变的基于性别的因素，包括女性相对于男性的寿命延长。女性是否代表了AD发展的独立风险因素仍是一个积极争论的话题，但女性患AD的风险显然与男性“不同”。患有AD的女性比男性进展更快，认知和功能衰退速度更快；同样的AD病理负担比男性更容易导致AD痴呆，AD的唯一最大遗传风险因素APOE-ε4等位基因对女性的影响不成比例。淀粉样蛋白和tau-PET研究显示，即使在没有认知症状的情况下，女性比男性更有可能携带内嗅tau蛋白，并且在同一临床阶段比男性有更大的区域tau负担；通过淀粉样PET测量的淀粉样蛋白升高的女性比淀粉样蛋白程度相同的男性下降更快。绝经期过渡可能是一个特别脆弱的时期：与年龄匹配的绝经前妇女和男性相比，绝经前期和绝经后妇女表现出代谢和线粒体功能下降，以及淀粉样蛋白沉积增加。
虽然AD与大脑连接特征变化有关，包括临床前和其他高危人群，但在衰老过程中，与AD最相关的大脑功能网络的性别差异——这可能会对女性的AD风险产生重要的洞见——人们知之甚少。失忆性AD专门针对一种称为默认模式网络（DMN）的内在连接网络，固定在后扣带皮层（PCC）、内侧前额叶皮层（mPFC）和角回（AG），它的功能包括自我参照处理和情景记忆。AD患者表现出该网络的连接下降，即使是临床前AD患者也有DMN功能异常的特征。这些网络变化在疾病过程中是动态的：脆弱和早期个体（如APOE-ε4载体和临床前AD）可能显示关键DMN节点的网络内或网络间超连接，而临床疾病通常与进展性DMN连接低下有关。
在健康老化过程中，网络内DMN连接（对于那些检查DMN子网络的研究，后DMN节点的连接)也会下降。后DMN连接性的下降与较差的认知能力相关，即使是在淀粉样蛋白阴性的老年人中。另一方面，前DMN的连接可能随着年龄的增长而增加。
然而，这些先前关于DMN对衰老的研究通常忽略了性别的影响。
先前的研究将性别视为一个感兴趣的变量，并评估了衰老过程中大脑内的功能连接，他们得出的结论是，性别对感兴趣的功能网络没有显著影响，包括DMN，；两性随着年龄的增长，DMN连接下降，尽管速度不同；或者女性的整体DMN连接通常比男性高。然而，这些研究通常受到更小的样本量或有限的年龄范围的限制，或在一组预定义的感兴趣网络（包括整个DMN）中发现的崩溃，而不是评估DMN组成部分内或整个大脑的连接。
鉴于男性和女性之间的AD风险的差异，和潜在影响更年期过渡对女性的认知具体来说，我们试图调查DMN功能在大样本的认知正常衰老的男性和女性的年龄差异，精确的目标是性别差异DMN连接在更大的老化和在特定的几十年。
因此，我们利用来自前所未有的大型人类连接体项目-衰老（HCP-A）数据集（n = 689），对男女健康老龄化过程中的DMN连接进行了横断面评估。具体来说，我们假设，与男性相比，女性在其整个生命周期中会表现出明显的DMN连接模式，其中最显著的差异发生在绝经过渡期。在探索性的基础上，我们还假设连接关键DMN节点之间涉及记忆（即PCC，AG和海马）的脑区将与在神经心理测试中的延迟记忆性能有关，即使在这个认知健康样本，连接和记忆性能之间的关系会因性别而不同。
二、方法
1.?被试
数据来自HCP-A数据集；成像数据来自1.0版本，相应的行为数据在2.0版本中提供。影像学数据包括来自4个数据收集地点的689名年龄在36-100岁的健康被试。最初HCP-A研究的排除标准包括任何主要精神和神经疾病史，包括中风、严重头部损伤或脑部手术，或疑似AD。该研究旨在包括与其年龄典型的常见健康状况的个体，并不排除高血压或其他血管危险因素。然而，那些有新的或控制不佳的情况，如在过去3年内诊断为糖尿病或血压> 170/100，被排除在外。此外，允许“典型的衰老”，原始HCP-A项研究不排除轻度认知投诉，并使用蒙特利尔认知评估（MOCA）得分（80岁以下的19岁和17岁）（具体来说，80岁以下的参与者被排除在外，而80岁以上的参与者只有在扫描仪不能使用麦克风交流的情况下才被排除在外；只有80岁以下的参与者因黄斑变性被排除在外）。参与者在年龄、种族、种族、利手性和神经质得分上非常匹配，但女性人数超过男性，在全球认知功能（MOCA）和语言学习方面（Rey听觉语言学习测试[RAVLT]）也优于男性（表1）。
表1. 人口统计学和选定的神经心理测试评分。
2.?成像参数
HCP-A的成像参数已经在其他地方发表过。总之，所有被试均在具有80 mT/m梯度的Prisma 3 T扫描仪和32通道头部线圈中进行扫描。获得以下扫描：t1加权、t2加权、扩散、灌注（伪连续动脉自旋标记）和涡轮自旋回波扫描；4次静息态fMRI扫描；3次任务fMRI扫描。在此分析中，我们重点关注4次静息态功能磁共振成像扫描。
所有t1加权结构图像均使用多回波MPRAGE序列（0.8×0.8×0.8 mm体素大小；FOV = 256×240×166 mm；基体大小320×300×208片；TR/TI=2500/1000ms；TE = 1.8/3.6/5.4/7.2 ms；翻转角=8度）。所有fMRI扫描均采用2D多波段（MB）梯度回波平面成像序列（MB8；2×2×2 mm体素大小；72个斜轴切片；TR/TE = 800/37 ms；翻转角= 52度）。
每次静息状态功能磁共振扫描超过6.5 min（共4次26 min），每次488帧，在此期间被试被告知看一个注视交叉。阶段1中进行了两次试验，在当天晚些时候进行了2次试验。在每个阶段，1个静息状态fMRI扫描有前-后相编码方向（AP），另一个有后-前相编码方向（PA）。
3.?图像预处理
预处理方法已在其他地方描述过，除非另有说明，否则在生物图像组中进行。使用optiBET对MPRAGE图像进行颅骨剥离。MPRAGE与MNI模板的非线性配准。我们还使用生物图像套件对被试的平均功能图像与同一被试的MPRAGE图像进行了线性配准。对所有颅骨剥离图像和配准进行视觉检查；5名被试有结构异常，并被排除在进一步分析之外。所有的转换对都是独立计算的，然后组合成一个单一的转换，将单个被试的结果扭曲到公共空间。由此可见，所有被试的图像都可以通过单一转换转换为公共空间，从而减少了插值误差。使用SPM8对功能数据进行运动校正。运动的排除标准是任何扫描的最大平均帧位移超过0.3 mm，以及所有4次扫描超过0.25 mm的平均最大帧位移。也就是说，我们要求所有的扫描结果都要控制在0.3 mm FFD以下，以及所有4次静息状态扫描的平均值都低于0.25 mm。这种处理运动的方法已被证明可以限制运动伪影。为了评估性别、年龄及其相互作用对头动的显著影响，我们采用了回归模型：
年龄有显著的主效应，高年龄与较大的平均帧位移（z = 2.392，P = 0.017）相关，而性别（z =?0.470，P=0.638）或它们的交互作用（z = 0.363，P = 0.717）没有主效应。在每个年龄内，性别之间的运动也没有差异。从数据中回归不感兴趣的协变量，包括线性、二次和立方漂移、24参数运动模型、平均脑脊液流体信号、平均白质信号和全局信号。由于全局信号回归已被证明可以限制运动伪影的后果，并加强了脑-表型关联，我们已经在当前的预处理管道中使用了它。
4.?内在连接分布
然后，我们应用了基于Yeo分割的DMN模板，在MNI大脑上定义，并使用一系列逆变换应用于被试空间静息状态扫描。为了评估DMN内的功能连接，我们使用了一个体素水平的评估，即内在连接分布（ICD）。在该方法中，每个体素的时间过程与其他体素的时间过程相关联，利用网络理论，建模整个度的分布，而不需要指定先验阈值。与之前的工作一样，然后将这些连接转换为生存函数，并与方差未知的拉伸指数alpha进行拟合。每个体素的alpha被转换为每个被试者的单一alpha的参数图像。较大的阿尔法代表单个体素分布的更大扩散，因此更高的全局相关性。因为我们将分析限制在DMN上，所以每个个体的ICD alpha值代表了该个体在DMN内的整体连接。在之前的工作中，我们计算了四次静息状态扫描的连接估计数，然后在被试内平均（即我们取ICD测量值）的平均值，以确保相位编码差异（AP/PA）不会导致连接的空间差异。此外，结合跨扫描的数据已被证明可以提高功能连接的可靠性。
5.?ICD组分析
使用从ICD获得的alpha值参数图，我们使用功能神经图像分析（AFNI）3dLME功能来拟合以下模型：ICD = β0 + β1?性别年龄+ β3?性别年龄+ ε。在AFNI 3dClustSim中，使用通过蒙特卡罗模拟进行了多重比较校正。我们使用3dFWHMx的自相关值，使用3dLME的残差作为3dClustSim的输入。我们的初始阈值P < 0.001和P<0.alpha校正0.05的聚类值为13，得到一个104 mm3的聚类。
我们还使用以下模型评估了性别、年龄以及这些因素对头动的相互作用的影响：头动（FFD）= β0 + β1?性别+ β2?年龄+ β3?性别?年龄+ε。我们观察到年龄（z = 2.392，P = 0.017）有显著影响，但性别（P = 0.638，P =?0.277）和性别和年龄的相互作用（z = 0.363，P = 0.717）对头动没有影响。为了评估头动对我们的ICD结果的显著影响，我们重复了在线性模型中加入运动作为协变量的ICD分析。由于结果没有变化，我们在这里提出了没有头动协变量的分析。
6.?按年龄划分的ICD分析
然后将被试按年龄组分为6个类别（36-39岁、40-49岁、50-59岁、60-69岁、70-79岁和80-89岁）。最小年龄在HCP-A队列年龄为36岁，该队列未包括90多岁的被试。5名100岁的被试（来自n = 595队列）因样本量低而被排除在装箱之外。女性与男性的比例相似，代表了总体队列的比例。采用与上述整体ICD相同的设计和线性模型，通过十年区间进行了单独的分析：
然后，我们根据上述ICD分析选择感兴趣区域（ROI）来代表DMN中的主要节点，并为每个被试计算每个这些区域的平均体素值。只选择了一些ROI，以确定性别差异的整体模式，同时减少多重比较。然后，我们对每个ROI的女性和男性的平均连接值进行了双尾独立样本t检验。Bonferroni校正用于调整多重比较。每个ROI的ICD值符合十年年龄范围内的线性和二次回归。由于线性回归是每个ROI的最佳拟合，二次回归被丢弃，我们单独进行线性回归。
7.?种子点连接
在评估了不同性别的连接的网络内差异后，我们接下来想评估DMN和整个大脑之间连接的性别差异。为了建立DMN，我们使用了一个经验的左后扣带（PCC）坐标，该坐标来自于825项先前研究的荟萃分析，有力地引出了DMN，选择这个特定的坐标，因为它在层次聚类分析中被证明具有DMN中最一致的成员。我们在MNI空间中创建了一个以这个坐标（?6、?58和28）为中心的5 mm3立方种子点。
然后，将每个被试的种子的时间过程计算为种子区域中所有体素的平均时间过程。这个时间过程与灰质中其他体素的时间过程相关，以创建r值的地图，参考种子到全脑的连接。这些r值通过Fisher变换转换为z值，每个种子得到1个映射，并代表每个被试与种子的相关性强度。连接图在每个被试的所有静息状态运行中再次取平均值。
我们使用3dttest来计算2个样本、双尾 t检验，从而得到在BioImageSuite中可视化的参数图。对于聚类校正，我们使用3dFWHMx的自相关值，使用3dtt的残差作为3dClustSim的输入。我们的初始阈值P < 0.001和P<alpha校正0.05的聚类值为9，得到一个72 mm3的聚类。
8.?神经心理测量
我们进行了探索性的事后分析，使用陈述性记忆和神经质（神经质的神经分量表）评估了上述种子分析中确定的选定集群与神经心理任务表现之间的关系。聚类的选择是基于先前的文献表明这些区域与记忆或神经质得分之间的关系。我们评估了来自RAVLT的即时回忆（IR）和试验总和学习(L)指标，并使用了总的NEO-N子量表作为神经质指标。我们获得了每个被试的每个选定集群的平均连接。然后，我们使用回归模型来评估特定的兴趣连接、性别、年龄、性别和年龄（记为“性别?年龄”）和连接和年龄（记为“连接?年龄”）对神经心理测量（RAVLT-L、RAVLT-IR和NEO-N）的影响。对于RAVLT-L和RAVLT-IR模型，我们专门评估了左侧PCC：左AG和左PCC：左海马旁回（PHG）连接的影响，而对于NEO-N模型，我们探索了左侧PCC：右颞上沟（STS）和左PCC：左脑岛连接的影响。我们最初拟合了以下模型：
当高阶相互作用项显著时，我们报告了该模型的结果。在没有的情况下，我们删除了不显著的交互项（年龄?连接），并报告了以下简化模型的结果：
我们报告了我们的PCC和AG之间的连接模型与陈述性记忆表现相关；PCC和STS之间的连接与结果的神经质呈负相关。鉴于这些分析的探索性，我们没有校正多重比较。
三、?结果
1. DMN内ICD：衰老过程中的性别差异
评估网络DMN内连接的ICD分析显示，女性在DMN后部节点的网络内连接相对较高，包括后扣带（左= 3.9；右= 4.4）和AG（右= 5.4；左= 5.0），以及PHG/下扣带（左= 4.4；右= 4.6），而男性前DMN节点的连接相对较高，包括mPFC（左额极t=?4.3；右t=?3.7）(图1)。
图1. DMN ICD随年龄变化的性别差异（女性减去男性，P < 0.001/P < 0.05）。与男性相比，女性在包括PCC和双侧AG在内的主要DMN淋巴结中表现出更高的网络内连接，而在中额叶结构中网络内连接更低。
2. DMN内ICD：按十年划分的性别差异
为了可视化和定量地检验不同年龄性别间的连接差异，将被试按方法分为十年年龄组，并进行基于体素的双尾t测试来比较每个年龄箱内的男性和女性被试。后DMN节点包括双侧后扣带和AG的性别差异在40岁和50岁的被试中最为显著，在这几十年里，女性的相对网络内连接比男性最高。PHG连接的峰值性别差异出现得更早，在30岁和40岁时，女性对网络连接的相对增加最大。另一方面，男性相对网络内连接最高的内侧前额叶集群在后几十年（60年代和80年代）的性别连接差异最为显著（图2）。女性减去男性对比的峰值簇处的ICD值的t分数如图2B所示。
图2. A)DMN ICD的性别差异，按十年（女性减去男性，P < 0.05/P < 0.05）和B)的热图。PHG的性别差异在40岁时达到峰值，而PCC和AG的性别差异通常在第5和第60年最高；男性与mPFC的网络内连接在第7和第9年达到高峰（F，女性；M，男性）。
作为另一种方法量化集群的性别差异的十年，我们获得ICD值的关键全组分析（图1）对每个被试，然后执行双尾t检验比较男性和女性被试的平均ICD值在年龄组为每个ROI（图2B）。作为可视化的趋势随着时间的推移为每个性别在每个关键回报率，我们也提出这些t测试的结果箱形图：女性显示更高的连接PCC和AG集群（尤其是在40岁和50岁）以及PHG（尤其是在30岁和40岁），但低连接mPFC（尤其是在60岁和80岁）。
最后，为了评估每个关键ROI随时间变化的趋势，我们对双侧PCC、AG、PHG和mPFC集群中按性别划分的平均ICD值进行了线性回归（图3）。
图3. 关键ROI的ICD值按性别划分的线性回归。红点表示女性被试个体的ICD值；蓝色表示男性被试个体的ICD值。
3.?DMN到全脑种子点的分析
在衰老过程中，通过性别建立了显著的网络内DMN连接差异，我们将注意力转向了性别对网络间连接的影响，特别关注典型DMN种子与整个大脑之间的连接。我们使用DMN的中心中枢后扣带回的元分析衍生坐标进行了基于全脑种子的分析，并比较了女性和男性被试。相对于男性，女性与DMN内部和之外的一组区域的连接显著增加，包括双侧海马体、双侧角回、脑岛叶和腹侧前额叶皮质/前扣带。相对于女性，男性在其他区域中与STS和左侧运动前皮层的连接相对增加（图4）。
图4. 在一项基于种子的分析中，女性从PCC到DMN内部和之外的关键区域的连接显著更强，包括双侧海马、双侧角回、岛叶和腹前额叶前侧皮质/前扣带，但与STS的连接较低（女性-男性，P < 0.001/P < 0.05）。
4. PCC和AG之间的连接与陈述性记忆表现相关；PCC和STS之间的连接与神经质呈负相关
在我们基于种子的分析中强调的聚类包括对记忆（包括HIP和AG）和社会功能（包括脑岛叶和STS）至关重要的区域。因此，我们进行了探索性分析，以检验后扣带与HIP和AG的连接与陈述性记忆得分之间的关系，以及后扣带连接与岛叶和STS与神经质之间的关系。我们还试图评估神经心理任务测量与性别、年龄以及性别和年龄、连接和年龄之间的相互作用之间的关系。我们使用一般的线性模型（如材料和方法和表2所述）评估了这些关系。
表2. 我们使用广义线性模型来评估陈述性记忆和神经质得分之间的关系，以及从PCC种子到预先指定的聚类的连接。我们首先考虑完整的模型(1)，RAVLT或NEO评分= β0 + β1?连接+ β2?年龄+ β3?性+ β4age?性+ β5age?连接+ ε.左AG连接显著影响RAVLT-L和RAVLT-IR评分，而左AG连接和年龄的交互作用对两者都有负面影响。年龄?连接交互项在其余场景下不显著，因此我们运行了一个简化模型(2)，消除了这个交互项（RAVLT或NEO评分= β0 + β1?连接+ β2?年龄+ β3?性别+ β4age?sex + ε）.在模型2下，右STS连接对NEO-N的统计学影响。在0.05的水平上，显著的P值用a标记。（缩写：PCC、后扣带皮层；AG、角回；HIP、海马、STS、颞上沟。）
这些一般线性模型显示，PCC种子和AG之间的连接对短期记忆表现有显著影响，另外PCC-AG连接和年龄有负交互效应。PCC与STS之间的连接显著影响NEO-N评分，但PCC-岛叶连接与NEO-N、PCC-HIP连接与RAVLT评分之间无相关性。
四、讨论
与之前的研究相比，我们在从HCP-A队列中抽取的认知健康个体样本中发现，在衰老过程中，DMN连接存在高度显著的性别差异。其中一些差异在绝经期前后的几十年里最为突出；它们与记忆表现和神经质都有关。具体来说，我们发现，相对于男性，女性在DMN顶叶结的连接性随年龄增加，包括后扣带和双侧AG，而内侧前额叶皮层的连接性减少；在基于全脑种子的分析中，女性也显示出从DMN到其他对记忆和社会情绪功能至关重要的区域的相对较高的连接，包括双侧海马体、岛叶和腹侧前额叶皮层，与STS的连接较低。此外，后扣带和AG之间的连接与记忆表现相关，而后扣带和STS之间的连接与神经质呈负相关。
1.?理解在连接和神经心理测试表现方面的性别差异
先前关于AD痴呆症中萎缩和糖代谢的性别差异的研究已经证明了类似的保存模式与男性相比，女性的顶叶区和额叶区受损。这种保存可能脱落在更晚期的疾病：而男性HC和男性健忘症MCI和AD痴呆显示逐步降低的皮质厚度扣带和楔前叶更先进的临床阶段，女性的皮质厚度仍然相对稳定在这些区域。
对健康老年人的研究也暗示了，与男性相比，女性的DMN连接相对较高（通常是对整个网络进行评估）。两项研究利用大型公开数据集（UKBB，>5000名44-77岁的被试；1000功能连接组，1093名18-71岁的被试均发现女性DMN的连接性更高（加权程度，类似于我们的ICD方法）。Cavedo等人发现，健康老年女性DMN的连接更高，PCC、楔前叶和顶叶皮层下的糖代谢也高于男性。对18-65岁（=103）的男性和女性样本（2015年）得出结论，DMN连接随着年龄的增长而下降，但在男性中更急剧。然而，这些研究中没有一项评估网络内和网络间的DMN连接，我们的结果和最近的工作显示，尽管存在与年龄相关的总体下降模式，但特定DMN成分内的纵向增加和减少，表明这是一个重要的考虑因素。
之前的工作也评估了来自主要DMN节点的互联网络连接的性别差异，一般显示女性的连接更高。在一项大型研究中，Tomasi和Volkow显示增加短期和长期功能连接DMN（PCC，楔前叶，角大师，和腹侧PFC）和PHG女性相对于男性（但降低体感和运动皮层功能连接），但没有发现交互作用的影响，而Lopez-Larson 等人显示增加局部连接内侧颞叶特别是女性。先前较小的研究也暗示，女性在DMN的特定边缘或节点表现出相对高的连接；Bluhm等人在他们对40名男性和女性的研究中指出，女性从PCC/楔前叶种子到内侧前额叶皮层的相关性更紧密，并且使用基于ICA的方法，发现右侧AG的参与相对较大。
我们的结果建立在这些之前的发现也添加细微差别，表明老年女性的相对DMN超连接可能是特定的节点，包括PCC/楔前叶，海马，低连接内侧前额叶皮层，和性别差异在这些地区的连接DMN的大小在年龄的变化。
后DMN的模式在衰老过程中，最重要的是第五和第六次，相对后DMN的临床前AD（即淀粉样蛋白阳性但认知无症状的个体）和广告的风险增加（如APOE-ε4）。在这种情况下，后DMN超连接通常被解释为压力下网络的补偿反应，在这种压力下，大脑必须“更加努力”以达到相同程度的记忆表现。超连接是否首先出现，使网络中的某些节点和边缘更容易受到淀粉样蛋白扩散，或者过量的淀粉样蛋白积累是否首先导致超连接（在小鼠模型中，通过给予淀粉样蛋白抗体而降低），目前正在积极研究中。
我们发现，从PCC到AG的连接与延迟记忆任务表现相关，这与有症状的AD个体研究中发现的类似关系一致和非遗忘个体的直接脑刺激。这也与后DMN超连接是维持记忆功能的一种有效策略（尽管在长期内可能有害）的观点相一致。研究发现，女性在一生中的言语记忆测试中表现更好，这在文献中得到了充分的记录；有趣的是，男性和女性的表现差距在后来的几十年里扩大了。后DMN的代偿性的超连接是否与女性相对较轻的与年龄相关的非语言记忆下降有关？
我们发现，后扣带和STS之间的连接增加与NEO神经质评分呈负相关，这与之前在临床前AD中的发现相似，其中整体STS连接与来自NEO神经质子集的情绪反应评分相关。虽然在我们的样本中并非如此，但大多数文献表明，无论在成年时期，女性在NEO-N上的得分都高于男性。神经质和情绪反应的变化预示着，实际上可能代表AD的早期症状，可能预示着认知症状。研究发现，在女性DMN-STS连接相对较低的情况下，相对较高的神经质得分与后DMNSTS连接降低相关，这可能对早期AD的早期神经精神效应有影响。
2.?绝经前期的十年和颞叶内侧
绝经期似乎是女性易患AD的时期：与绝经前女性和男性相比，绝经后女性的tau蛋白和淀粉样蛋白负担更大，代谢和线粒体功能下降，代谢和线粒体功能的变化与记忆分数下降相关。绝经期对参与DMN的顶叶下皮层的tau蛋白积累有很强的调节影响，在几个皮质区域中，但不是在内嗅皮层；绝经后妇女独立于内嗅tau蛋白的皮质tau蛋白积累的原因尚不清楚。
先前的小鼠模型研究指出，在绝经前期和绝经后，激素水平（包括雌激素和FSH）的潜在途径可能会增加女性对AD的易感性。雌激素水平降低导致糖代谢调节降低，最终导致突触可塑性降低，线粒体功能受损，淀粉样蛋白沉积增加，雌激素在HIP和海马依赖的记忆任务表现中维持LTP中发挥关键作用。雌性啮齿动物在雌激素暂停后认知功能明显下降，高雌二醇和雌激素替代疗法也与成年女性较高的短期记忆功能有关。一项新的研究表明，伴随绝经前期的FSH激增可能对HIP有独立影响，导致淀粉样蛋白扩散和tau蛋白异常磷酸化。
40岁和50岁妇女的后DMN超连接是否直接与围绝经期性激素水平变化的影响相关，或与围绝经期的间接影响相关（如绝经相关睡眠失调对淀粉样蛋白和tau蛋白的影响），以及后DMN超连接如何使绝经前期和绝经后妇女易于皮质tau沉积，值得进一步研究。
3.?PHG和前DMN连接的性别和年龄相关性差异
先前关于衰老和DMN子网络的文献在很大程度上忽略了性别的影响，通常显示整体DMN或后DMN连接下降，但随着年龄增长增加。这种模式与我们在男性被试中观察到的模式惊人地相似，与女性相比，男性被试显示内侧前额叶簇的网络连接增加，但后前额叶簇的网络连接减少。Staffaroni等人有趣地显示了一个倒u形DMN连接随年龄变化的模式，在50-66岁时连接增加，在74岁后下降，DMN连接与情景记忆表现相关，这些发现与我们在女性DMN后节点的结果相似，尽管作者没有报告性的影响。
也值得注意的是，集群在DMN性别差异最早出现，在双边PHG（女性显示增加网络连接相对于男性，特别是在30年代和40年代），是一个重要的节点在海马复杂，双向连接内嗅皮层，最早的病理tau蛋白沉积，后扣带。先前的研究表明，与男性相比，老年女性的PHG的长期连接相对增加。该区域女性的早期超连接是否与内嗅皮层的早期tau蛋白病理有关？随着时间的推移，它会导致后DMN的超连接吗？
4.?限制和未来的发展方向
我们显示了在一个大的健康老龄化人群中，不同性别的DMN区域的显著差异，并强调了在老龄化的神经成像研究中，考虑性别作为一个独立的预测因素，而不是一个讨厌的协变量的重要性。HCP-A数据集有许多优点，包括广泛的年龄范围（后几十年的代表性，特别是与其他健康衰老数据集相比），扩展成像协议（包括每个个体24 min静息状态时间），以及详细的临床和神经心理表型。该数据集，结合ICD的优势，我们用来评估DMN中网络内连接的强大的基于体素的技术，使我们能够克服之前评估衰老过程中DMN连接的研究所面临的许多挑战。
然而，我们的研究有几个局限性。首先，HCP-A数据集是横断面的，因此我们不能得出关于一个给定个体的DMN连接的纵向变化的结论。相关，认知健康的老化数据集的本质是个人发展认知症状在后几十年被排除在外，而年轻的人将发展认知症状在后几十年没有，这意味着老十年包含在这个数据集丰富弱势个体；因此，我们认为我们发现不太代表一般人群。
在我们的样本中，被试没有APOE基因型。APOE-ε4等位基因是常见的，是AD的最大遗传危险因素。它对女性的影响也不成严重。当APOE基因型可用于HCP-A数据集时，必须将APOE基因型纳入未来的分析，以评估其与性别对DMN连接的直接影响和相互作用。先前评估APOE基因型对DMN连接的影响（没有考虑性别的影响）的研究显示，HIP的连接增加，特别是HIP和DMN之间，这与较差的记忆表现相关，即使在认知健康的个体中也是如此。性别和APOE基因型对大脑功能连接的相互作用很少被研究，尽管达莫伊索等人的开创性工作发现，ε4阳性女性（但非男性）的后DMN相对于ε3纯合子降低；最近的研究开始揭示血管危险因素和海马体积与女性ε4携带者的内嗅tau蛋白和海马连接的关系。HCP-A研究确实计划为其被试释放APOE基因型（以及其他7个与神经退行性疾病特别是AD密切相关的SNP区域），未来纳入这些数据的分析将是至关重要的。
接下来，我们选择将分析集中在网络内和网络间DMN连接的性别差异上，而不是评估整个大脑内在功能连接网络完整性的性别差异。我们选择关注DMN，因为有强有力的证据表明它特别与遗忘性AD有关，而且我们对了解女性对AD的脆弱性更感兴趣。然而，这一关注使得将我们的工作以及之前关注衰老过程中DMN的工作放在关于健康衰老的连接变化的文献中具有挑战性。随着年龄的增长，健康的老年队列通常表现出较低的网络内连接，并伴随着网络间连接的增加，这一过程被称为去分化。去分化与注意力和短期记忆测试的表现下降有关，与年龄无关，高水平的去分化反过来与阿尔茨海默病理的存在相关。Park和同事假设，在去分化的情况下，增加任务中其他网络中结构的补充，他们称之为“脚手架”，是一种补偿策略。在这一理论的背景下，具有较高去分化的个体，无论是在基线时还是与病理过程相关，都可能依赖脚手架来成功地执行认知任务。一般的来说，文献表明，女性更多依赖网络之间的连接，在衰老的过程中有更大程度的去分化，而男性有更高程度的模块化。虽然我们的工作表明，女性有相对较大的连接从PCC以外的某些DMN区域（以及相对较大的网络内连接后节点），我们的研究的设计排除了我们能够评估性别差异在内在连接网络。关于脚手架，虽然我们不直接评估脚手架对记忆性能的影响，我们表明女性的高性能在言语记忆测试与更高PCC和公司之间的连接，表明女性可能依赖网络电路而不是默认网络连接，以实现更高的分数。
最后，在这里进行的工作没有考虑到生理噪声对连接估计的影响。未来的研究可以确定在扫描期间收集的心率和呼吸频率等因素如何影响DMN连接的性别差异。
五、结论
虽然还有很多有待了解，但目前的发现揭示了DMN连接的性别差异。DMN已经在这个环境中得到了很好的描述尽管阿尔茨海默病风险和疾病病程存在显著差异，但关于性别对DMN功能的影响却存在显著差异。在这里，我们强调，在整个生命周期中，DMN连接存在显著的性别差异，30和40岁的PHG女性的相对超连接，其次是40和50岁的后扣带和AG，然后是内侧前额叶皮层的相对低连接。这些发现在记忆表现和神经精神症状方面具有现实世界的意义：我们发现，即使在没有明显认知或精神症状的健康老年人中，DMN连接指标和认知和精神结果也是相关的。
参考文献：Sex differences in default mode network connectivity in healthy aging adults.
原创声明：本文系作者授权腾讯云开发者社区发表，未经许可，不得转载。
如有侵权，请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。
原创声明：本文系作者授权腾讯云开发者社区发表，未经许可，不得转载。
如有侵权，请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。