强迫症的功能连接体：ENIGMA-OCD联盟的静息态巨型分析和机器学习分类
原创强迫症的功能连接体：ENIGMA-OCD联盟的静息态巨型分析和机器学习分类
原创
摘要
目前关于强迫症（OCD）的功能连接的知识是基于小规模的研究，限制了研究结果的普遍性。此外，大多数研究只关注预定义的区域或功能网络，而不是关注整个大脑的连接。在这里，我们调查了强迫症患者和健康对照（HC）之间静息状态功能连接的差异，使用对来自1024名强迫症患者和1028名HC患者的28个独立样本的数据进行巨型分析。我们在区域和网络水平上评估了全脑功能连接的组间差异，并通过机器学习分析研究了功能连接是否可以作为在个体水平上识别患者状态的生物标志物。巨型分析显示，强迫症患者普遍存在功能连接异常，整体低连接（Cohen‘s d：-0.27--0.13），很少有高连接，除了丘脑（Cohen’s d：0.19-0.22）。大多数低连接位于感觉运动网络内，未发现额纹状体异常。总体而言，分类性能较差，操作者特征曲线下面积（AUC）评分在0.567-0.673之间，与健康对照组相比，药物组（AUC = 0.702）优于未药物组（AUC = 0.608）。这些发现为现有的强迫症的病理生理学模型提供了部分支持，并强调了感觉运动网络在强迫症中的重要作用。然而，静息态连接目前还不能提供一个准确的生物标志物。
一、引言
强迫症（OCD）是一种使人衰弱的疾病，全球的终生患病率估计为1-3%。它的特点是侵入性的，非理性的和痛苦的想法（强迫）和重复的身体或精神行为（强迫）。流行的强迫症模型提出，症状学与运动、认知、情感和动机过程相关的皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）回路中的大脑结构和功能异常有关，这些回路与运动、认知、情感和动机过程相关。这些CSTC回路形成平行的、部分分离的反馈回路，从不同的皮层区域通过特定的纹状体区域投射到丘脑，并反复连接到皮层。
最近增加的CSTC疾病模型是感觉运动回路。该回路包括参与运动行为的产生和控制以及感觉信息的整合的皮层和皮层下区域。感觉运动回路与强迫症特别相关，因为它在习惯形成、感觉运动门控和抑制控制过程中的作用，可能与患者无法抑制内部触发的重复和侵入性的思想和行为有关。现在人们认识到，CSTC回路之外的大脑区域，包括额叶边缘、额顶叶和小脑网络的区域也与强迫症有关。
研究使用静息态功能连接（FC）分析来研究强迫症的病理生理学，这是为了研究解剖分离的脑区或网络的血氧合水平依赖性（BOLD）信号波动之间的统计依赖性。FC异常已被认为是精神病理条件的候选标志物和治疗结果的潜在预测因子。大多数强迫症静息态研究都研究了大规模网络中的FC和参与CSTC回路的先验选择的大脑区域（种子）。最近的一项荟萃分析评估了34项基于种子的OCD研究，通过将种子区域分为预定义的网络[20]的FC研究。结果表明，额顶网络（FPN）之间的连接较低（也被称为“中央执行控制”）、显著性（SN）和默认模式（DMN）网络，符合精神病理的“三重网络”模型，以及FPN和纹状体区域内的连接改变（没有特定的连接变化方向）。另一项最近的荟萃分析专门关注种子区域的FC，这些区域在47项研究中持续使用。在这里，作者报道了纹状体和皮质网络之间的连接改变（尾状核与FPN区域的低连接；尾状核和伏隔核与额叶边缘区域的连接降低），纹状体和丘脑之间的低连接改变，以及扣带区和额叶边缘区域之间的连接改变(即。与腹内侧前额叶皮层（vmPFC）高度连接，与背外侧PFC（dlPFC）低连接。这些荟萃分析为CSTC回路和大规模大脑网络中的区域在强迫症中发挥作用提供了证据。然而，研究结果仅部分一致，主要基于小型、单中心研究，这些研究不能反映强迫症的广泛的临床异质性，可能具有较差的通用性，并容易出现发表偏倚。此外，大多数的FC研究都测试了一组有限的假设，并使用了基于种子的对预定义的大脑区域和指定的网络的FC，而不是对整个大脑的连接。
在此背景下，我们对1024名强迫症患者和1028名健康对照者（HC）的静息状态功能MRI数据进行了大型分析，这些数据来自于通过meta分析（ENIGMA）强迫症联盟的增强神经成像和遗传学的28个独立样本。我们在区域和网络水平上评估了全脑FC（即功能连接体）的组间差异。我们选择了一种基于全脑种子的方法来潜在地识别区域和网络中与强迫症相关的FC改变，而这些改变在之前的假设驱动的FC研究中可能被忽视了。因此，我们在本研究中没有检验具体的假设。ENIGMA-OCD工作组最近的研究表明，不同年龄组的大脑结构有明显的改变。儿童（<18岁）患者的丘脑体积更大，上下顶叶皮质较薄，而成人（≥18岁）患者的丘脑体积较大，海马体积较小，横颞叶皮质表面积较低，下顶叶皮质较薄。因此，我们分别对成人和儿童被试进行了分析，目的是建立临床特征（即疾病严重程度、发病年龄和药物使用）的潜在调节作用，与工作组之前的研究一致。此外，我们还研究了FC是否可以作为一种生物标志物，通过机器学习分析在个体水平上识别患者。
二、方法
1.?研究人群
数据由ENIGMA-OCD工作组提供，最初包括来自全球24个研究机构的36个独立样本，神经成像和临床数据来自成人（≥18岁）和儿童（<18岁）样本。我们考虑了来自2895名被试的数据，包括1495名强迫症患者（1279名成人，216名儿童）和1400名HC（无精神病理学和精神药物治疗；1220名成人，180名儿童）。诊断根据DSM-IV（-TR）或DSM-5标准确定，采用结构化访谈。使用耶鲁-布鲁强迫症量表（Y-BOCS）和儿童的Y-BOCS来测量疾病的严重程度。我们排除了两个HC使用精神药物，264名被试的数据未能神经成像质量控制，111名被试由于过度运动，和151名被试年龄<10被试，导致最终样本2052名被试从28个样本，包括2024强迫症患者（912名成人，112名儿童）和1028 HC（923名成人，105名儿童）。所有参与地点都获得了当地机构审查委员会或伦理委员会的许可，以提供编码的、确定的数据供分析，所有研究参与者或护理人员都提供了书面的知情同意。
2.?图像采集与处理
在1.5或3T的T1加权（T1w）和静息态功能性脑MRI数据，并在每个部位进行局部预处理。我们获得了4-12个min的rs-fMRI数据，重复时间在700-3500 ms之间。使用HALFpipe版本1.0.0至1.2.1进行分析，该版本基于fMRIPrep，遵循标准化协议协调多个站点的分析和质量控制。预处理包括运动校正、切片时间和磁化率失真校正（如果切片时间细节和现场图可用）和空间归一化。在重新采样图像到标准空间后进行去噪，包括空间平滑、大平均缩放和ica香气回归运动伪影、白质（WM）和脑脊液（脑脊液）和时间滤波使用高通滤波（使用125 s，基于频带通滤波器，低截止频率为0.01 Hz，高截止频率为0.1 Hz，测量局部大脑活动）。此外，利用脑脊液信号的前5个主成分，提取生理干扰回归因子进行解剖成分校正（aCompCor）。图像被平滑与6毫米半高全宽高斯核。
3.?特征提取
使用功能和结构图谱的组合从434个感兴趣区域（ROI）中提取时间序列：400个ROI与17个大规模静息态网络匹配（图1），哈佛-牛津图谱的17个皮层下ROI和巴克纳17网络图谱的17个小脑ROI匹配。排除了体素覆盖率低于80%的被试的ROI的时间序列，减少了可用于分析的ROI的数量。这一过程导致排除了杏仁核和伏隔核（腹侧纹状体），这是特别感兴趣的强迫症。为了将这些ROI纳入分析，我们使用NeuroSynth 峰值坐标周围的6mm球体提取了这些ROI的时间序列。共有2052名被试，其时间序列来自318个ROI，用于提取不同的rsfMRI特征，包括成对的ROI-ROI功能连接（FC）和每个ROI的局部大脑活动测量：区域同质性（ReHo）测量体素与其相邻体素的时间相似性，以及低频波动的分数振幅（fALFF），反映了自发的局部脑活动的强度。除了这些ROI-level特性，我们还计算网络级FC（中间网络FC平均时间序列在每个网络，和网络内FC网络包括多个一个ROI），和网络级ReHo和fALLF意味着ROI从每个网络。
图1. 用于提取时间序列的功能分割图谱。描述了400个感兴趣区域（ROI），与Schaefer的17个大规模静息态网络相匹配。
4.?巨型分析
采用线性混合效应（LME）模型来评估组间差异，考虑具有样本传递效应的样本内的数据聚类，以诊断（OCD与HC）为兴趣变量、年龄、性别和头部运动为协变量，以样本ID为随机截距。计算每个ROI和网络级特征的效应量（Cohen’s d）和显著性（p值）。在我们的主要分析中，我们比较了所有强迫症患者与HC，并分别比较了成人和儿童样本。此外，我们进行了分层组分析，通过比较HC与扫描时目前使用和未使用精神药物的患者、严重程度较低（Y-BOCS < = 25；轻度-中度）或症状严重程度（Y-BOCS > 25；中度-重度）患者，以及早期（<18岁）和晚期（≥18岁）的成年患者（AO），与之前的神秘强迫症大型分析一致。每次分析均排除每组<为10名被试的样本。采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法，分别对每种模态（即FC、ReHo和fALFF）进行多重比较校正（MALP）。对每种模态的qFDR进行了Bonferroni校正（0.05/24），以解释同时测试的特征和对比的数量。
5.?机器学习分类
使用scikit-learn中实现的线性支持向量机（SVM）模型进行多元分类。采用20次重复分层五倍交叉验证（CV）来评估性能，并以平均AUC进行测量。通过保留每个样本中患者和对照组的比例，进行分层k倍分割。在测试集上计算每个CV迭代的性能指标，并在CV迭代中取平均值。通过对训练数据的不同C值（0.001、0.01、0.1、0.1、1、10）的嵌套网格搜索，对超参数进行优化。对所有测量和组间比较分别进行分类，与之前的大型分析一致。使用1000次迭代的排列检验来评估分类性能的统计学意义，并分别对每个测量值的分类对比数进行Bonferroni校正（p < 0.05/24）。最后，我们探讨了Combat协调对在我们表现最好的分类器中去除站点效应的影响。
三、?结果
强迫症的年龄（平均（SD）= 29.55（10.70）年有显著差异；27.98（9.97）；t = 3.42，p < 0.001）和生物学性别（%男性=46.8；HC为52.6；X2 = 7.02，p = 0.008），但相应的效应量较小（年龄d=0.151，性别p=0.058）。与HC(平均（SD）=0.10（0.05）相比，患者的平均帧位移（FD）(t=3.73，p<0.001）。我们将年龄、性别和平均FD作为LME模型的协变量，并对匹配的组进行了额外的敏感性分析（如下所述）。48.5%的强迫症患者使用药物治疗，50.6%有儿童期发病（<18年），用Y-BOCS评估的平均严重程度为24.92（6.41）。
1.?主分析
与HC（N = 1028）相比，强迫症患者（N = 1024）表现出广泛的ROI-ROI低连接（qFDR<0.05/24），效应大小在?0.27-?0.13之间（图2）。ROI- ROI FC低连接主要位于感觉运动（亚）网络，包括双侧初级感觉运动皮层、辅助运动区和中央沟，默认模式（亚）网络位于双侧楔前叶/后扣带皮层和背内侧前额叶皮层（dmPFC）之间，左侧腹外侧（vl）之间，以及后扣带回周围区域之间的额顶控制网络（FPN）。在双侧楔前叶（DMN）和后扣带回（FPN）、左侧岛叶与右腹侧PFC、感觉运动和显著/腹侧注意（SN/VAN）网络、双侧海马与感觉运动、背侧注意（DAN）和颞顶叶网络之间发现了ROI-ROI低连接。我们还发现双侧丘脑和右侧丘脑与右侧尾状核和后扣带回的FC低连接较低。双侧丘脑与右侧初级感觉运动皮层和双侧中央沟之间，以及右侧内侧(m)PFC与右侧纹状体外视觉皮层之间仅存在显著的超连接（0.19 < d < 0.22）。值得注意的是，额叶皮质和纹状体之间的FC没有显著差异。对于网络级FC，只有感觉运动网络与网络内的低连接不显著，效应大小为?0.18。
图2. 跨年龄组合并样本的强迫症患者和HC之间ROI-ROI功能连接的组间差异的效应量（Cohen’s d）。此图中提供的标签仅用于分配的网络。
在局部活动测量方面，患者在右侧周围视觉皮层和右侧顶叶枕叶皮层（?0.2<d<?0.16）的ReHo较低（图3A）。对于网络式ReHo，患者外周视觉皮层的ReHo较低，效应大小为? 0.14。患者右侧距沟与纹外区域上部的fALFF较低外周视觉皮层、双侧感觉运动皮层、右侧顶叶-枕叶皮层和双侧中央后回（?0.21<d<?0.15）（图3B）。对于网络级的fALFF，患者在感觉运动网络和DAN网络中表现出较低的fALFF，效应大小分别为?0.21和?0.16。
图3. 强迫症患者和HC之间局部活动测量的组间差异的效应量（Cohen’s d）。(A) ReHo，(B)fALFF。
2.?年龄
儿童样本包括103例患者和101例HC，成人样本包括903例患者和913例HC。在任何一种措施方面，儿童患者和HC之间都没有发现显著差异。成年患者表现出广泛的ROI-ROI连接低下，与主分析大致相似（?0.28<d<?0.15），且左侧尾状回和左侧后扣带回之间的FC较低。成年患者也表现出右侧丘脑和右侧中央沟之间的高度连接（与主分析一致；0.21 < d < 0.22）。在右侧lPFC和左侧中央后回之间有额外的超连接，但在内侧PFC和纹状体外视觉皮层之间没有超连接。网络FC分析显示，成年患者感觉运动网络内和网络之间的低连接增加，颞顶叶和视觉中枢之间以及皮层下区域和小脑网络之间的连接较低（?0.19<d<?0.17）。成人患者和HC之间的局部连接比较与主要分析的结果几乎相同，在大多数相同区域的低ReHo（?0.21<d<?0.18）（虽然不是在右侧下纹状外皮质）。网络水平ReHo没有发现显著差异。成年患者也表现出相似但较少的区域区域fALFF降低（?0.2<d<?0.17），以及相同的网络与fALFF降低（?0.2<d<?0.16）。
3.?用药
342名用药患者的比较509 名HC显示ROI-ROI低连接内部和感觉运动网络和颞顶网络之间，低连接左中央后回和感觉运动区域，右内侧额叶皮层和右额盖，左vlPFC（包括外侧眶额皮层）和右mPFC和右丘脑和右后扣带回之间。显著不同的连接数量要小得多，但效应大小大约是整个样本的两倍，范围从?0.38到?0.3（图4）。接受药物治疗的患者左侧中央沟的fALFF也较低，效应量为? 0.33。在网络水平FC或fALFF，或区域和网络水平ReHo方面，用药患者和HC之间没有发现显著差异。356名未用药患者与420名HC患者之间的比较显示，任何一种测量方法均无显著的组间差异。然而，在主要分析中发现的ROI-ROI低连接的效应量显示，在未用药的患者中具有相当的效应量，范围在?0.33到?0.09之间。在任何措施中，药物和未药物患者之间没有观察到显著差异。
图4. 接受药物治疗的强迫症患者和HC之间RoI-ROI功能连接的组间差异的效应量。
4.?症状严重程度
将376名低严重程度患者（YBOCS < = 25）与598例HC进行比较，组间差异无显著性差异。281例470 HC高严重程度患者显示左侧岛叶之间、左侧岛叶和感觉运动网络之间以及感觉运动网络之间的ROI-ROI低连接（?0.37<d<?0.3）(图5)，以及感觉运动网络中较低的网络级FC（d=?0.34）。高严重程度患者在感觉运动网络的区域和网络平均特征上也表现出较低的fALFF，效应量分别为?0.34和?0.27。区域或网络ReHo没有检测到显著差异，在任何措施的低重度和高重度患者之间也没有观察到显著差异。
图5. 高严重OCD患者和HC之间RoI-ROI功能连接的组间差异的效应量。
5.?发病年龄
对于早发性（年龄<18）患者的亚分析，我们纳入了198名成年患者和383名HC患者，组间比较无显著性差异。对于晚期AO患者的亚分析，我们纳入了300名成年患者和473名HC。晚期AO患者左右感觉运动皮质区之间的ROI-ROI连接较低（?0.34<d<?0.33），躯体运动和DMN内的网络FC较低，效应大小分别为?0.25和?0.34。fALFF和ReHo特征没有发现显著差异，在早期和晚发患者之间没有观察到显著差异。
6.?敏感性分析
为了评估年龄、性别和平均FD的显著差异是否影响结果，我们使用倾向评分匹配，在年龄、性别和平均FD匹配的样本中对ROI-ROI FC重复了我们的主要分析。纳入811名患者和797名HC（N=1608名被试）。患者表现出广泛的ROI-ROI低连接，与主要分析中非常相似（?0.31<d<?0.15），但显著低连接的数量增加了64%（匹配样本比较为N=319，主要分析为N=194）。值得注意的是，在主要分析中检测到的89%的低连接仍然显著，但有三个（四分之三）海马体的感觉运动低连接，而背侧注意（DAN）和颞顶叶网络则没有。相反，在双侧海马和感觉运动网络区域之间，以及双侧尾状体和左侧后扣带之间，以及左侧苍白球和右侧颞顶叶皮层之间发现了新的显著的基底神经节低连接。在qFDR = 0.05/24的MCP校正后，我们主要分析中检测到的区域之间的超连接在匹配样本中不再显著，但这些超连接在qFDR=0.05（0.0.01<校正< 0.02）时达到显著性，具有类似的效应量（0.17 < d < 0.21）。
7.?机器学习
首先，我们使用完整的样本评估SVM分类性能来区分强迫症患者和HC。总体表现虽然显著，但不同测量方法的AUC（CV折叠和重复的平均表现）在0.567到0.673之间（图6）。使用ROI-ROI FC（经校正后的= 0.024）获得最佳性能。成人患者与HC的分类导致了相似的表现，AUC范围在0.565-0.684之间。与HC相比，儿童患者的表现较差（AUC：0.542–0.615），并且没有达到显著性意义。使用ROI-ROI FC的分类性能导致AUC为0.702（Pcorrected= 0.024），而未用药的OCD与HC的分类为0.608（Pcorrected?= 0.024）。所有其他分类（即分别进行低和高严重程度，早期和晚期AO患者与HC）的表现低于0.70 AUC。总之，额外的34个OCD亚组中有27个显著，18个患者组中有7个显著。我们进一步评估了ComBat协调是否提高了我们在完整样本上性能最好的分类器的性能（即，使用ROI-ROI FC）。ComBat后，SVM不再能够将起源样本分类到高于机会水平，这表明成功地消除了地点效应。这是在诊断和性别的分类性能上付出的轻微的代价。
图6. 使用不同的静息态功能磁共振成像衍生特征进行强迫症分类的表现。箱线图总结了通过交叉验证迭代获得的分类指标。
四、讨论
我们的巨型分析显示，在强迫症患者中普遍存在广泛的FC异常，具有整体低连接，只有少数高连接。值得注意的是，大多数显著的低连接都位于感觉运动网络内。参与连接模式改变的脑区部分对应于当前的强迫症病理生理模型，该模型主要基于其他神经成像模式。然而，我们的研究结果表明，通过静息态功能MRI测量，强迫症的皮层下参与程度较低，我们没有观察到额纹状体FC的差异，而这些模型的基底神经节FC的中心（即丘脑和尾状核之间）只有少数差异。这些结果表明，强迫症的神经模型应该被修正，特别是纳入感觉运动网络的连接不足。此外，尽管在组水平上整体连接低，我们的机器学习结果显示，FC不能准确区分OCD患者和HC。全面的分类性能较差，在完整样本上进行训练时，不同特征的AUC介于0.567–0.673之间，不足以进行临床应用。
这是迄今为止在强迫症中进行的规模最大的FC分析。我们最一致的发现是皮层感觉运动（亚）网络的连接较低，在ROI和网络FC的HC比较中检测到。感觉运动网络在强迫症的研究中经常被忽视。先前有一些证据表明，在该网络中，OCD与FC的改变有关。然而，最近关于强迫症中基于种子的FC研究的荟萃分析并没有报道感觉运动皮层的结论性发现，因为研究很少包括这些区域内的种子进行分析。感觉运动皮层参与了运动行为的产生和控制，以及感觉信息的整合。这个网络的改变可能与感觉现象、厌恶或不舒服的触觉感觉，或驱动重复行为的感知有关。该网络与强迫症相关的感觉运动CSTC回路集成，因为它在习惯形成中起着重要作用。感觉运动区域内连接性的改变也可能反映出感觉运动门控的受损，这是一种抑制无关的感觉、认知和运动信息，以促进心理和行为整合和灵活性的过程。这可能导致无法抑制不希望的想法和图像和重复的行为或精神行为。感觉运动回路也参与其他神经回路的功能，反之亦然，脑岛叶和额边缘结构在情绪处理过程中参与，早期习惯的形成依赖于腹侧情感回路中的奖赏信号。有趣的是，最近的一项经诊断研究发现，与一般精神病理学和冲动性相关的感觉运动网络中存在连接障碍，这表明感觉运动过程影响多种疾病的症状学和认知功能。
与之前的文献一致，我们确定了三重网络模型的网络内部和网络之间的低连接，即DMN、FPN、SN。DMN、FPN、SN之间的相互作用受损可能转化为在不想要的、重复的想法和/或强迫和有意义的、目标导向的行动之间转换的困难。其次，我们发现CSTC回路中存在异常的连接性，包括丘脑与腹侧纹状体（包括尾状核）和后扣带回区域的低连接，以及CSTC回路之间的前额叶低连接。我们使用年龄、性别和运动匹配的样本进行敏感性分析，确实发现双侧尾状核和左侧后扣带之间以及左侧苍白球和右侧颞顶叶皮层之间的皮质-基底神经节低连接。然而，我们没有发现前额叶皮质区域和壳核、苍白核、尾状核和伏隔核等纹状体区域之间的FC连接存在差异，也没有发现杏仁核的FC连接存在差异。在我们观察到的少数FC超连接中，大多数涉及到（双侧）丘脑和初级感觉运动皮层和嵌入在感觉运动CSTC回路中的中央沟之间的连接。最近对丘脑的观点认为，它不是一个被动的中继站，但它在调节皮层功能中起着核心作用。这可能表明，丘脑与感觉运动皮层区域的超连接可能会破坏感觉运动（亚）网络中的高阶皮质皮层连接。有趣的是，最近的一项神秘-强迫症研究也一样显示丘脑异常，与对照组相比，未用药的儿童患者显示更大的体积，成人显示更小的体积。这些发现进一步支持了丘脑是CSTC回路中的一个关键枢纽，并在强迫症的病理生理学中发挥着重要作用。除了感觉运动CSTC连接的改变外，我们还发现额边缘CSTC回路的连接区域，即脑岛和vPFC之间，扣带区和海马体之间的连接较低，这可能与强迫症患者情绪调节的改变有关。
在这项研究中，我们还研究了描述自发性脑活动（fALFF）和局部同步化（ReHo）强度的其他rs-fMRI特征。这些测量方法是以体素级的方式计算的，并被认为反映了局部大脑的属性，而长期距离相关性测量了遥远的大脑区域之间的功能连接。这些措施提供了关于大脑功能组织的补充信息，并允许对大脑功能的更详细和细致的理解。在局部大脑活动和同步性测量上的组间差异与FC的结果部分一致。强迫症患者感觉运动、视觉周围和背侧注意网络区域的fALFF活动较低，而ReHo患者背侧注意网络和视觉周围区域的fALFF活动较低，但感觉运动区域没有。这与感觉运动皮层和枕叶区中fALFF和reHo较低的研究报告相一致。然而，我们没有发现任何具有较高的ReHo或fALFF的区域，这在以前的研究中已经报道过。这些不一致表明，这些较小的研究的结果可能不能很好地适用于较大的样本。
在我们的二次分析中，我们调查了具有特定人口统计学和临床特征（即年龄组、症状严重程度、发病年龄和用药状态）的参与者亚组之间的差异。除了成人样本（FC的变化与我们在主要分析中看到的相似）以及晚发、高严重程度和用药患者与HC之间的比较外，没有检测到显著的病例-对照差异。很少有更大规模的静息状态研究来调查上述特征对强迫症的影响。最近一项对47项研究进行的荟萃分析使用了荟萃回归，发现患者的平均年龄与尾状核连接低下之间存在显著的负相关。这与我们的研究结果一致，成年患者在左侧尾状回和后扣带回之间的FC较低，这在我们包括儿童患者的主要比较中没有检测到。元回归也显示发病年龄与丘脑-壳核的低连接呈负相关，症状严重程度与伏隔核与内侧眶额皮层的低连接呈负相关。在我们的发病年龄和严重程度亚组分析中，我们没有发现这些区域之间的低连接。与对照组相比，晚发成人患者的组间差异很少，仅限于感觉运动网络中FC，高严重程度患者仅表现出少数位于感觉运动网络和脑岛区域内的低连接。这种研究结果上的差异可能与不同研究之间的方法差异有关。例如，我们调查的是分层亚组，而不是根据之前的神秘-强迫症大型分析进行回归。此外，我们使用了一种大型分析方法，通过汇集跨研究的个人数据，而不是一种综合汇总统计数据来估计总体效果的元分析方法。我们的发现表明，这些亚组没有明确的关联与功能连接，但这也可能与缺乏统计能力有关。
我们发现药物治疗患者与HC之间的差异效应量最大，这些主要位于感觉运动区域。我们没有发现未用药的患者和对照组之间有任何显著差异。然而，探索性分析显示，未用药患者与对照组之间的比较效应量与主要分析具有可比性。这表明，主要分析的结果并不是完全由药物效应驱动的。此外，多重比较校正后缺乏显著性可能是由于与我们的主要分析相比，样本量更小，与对照组的相关效应量更小。机器学习分析证实了这些接受药物治疗的患者比未接受药物治疗的患者差异更大的结果接受药物治疗的患者（0.702 AUC）高于未用药的患者和对照组（0.608 AUC）。这种表现上的差异可能可以用药物治疗的特定效应来解释，这可能会改变大脑的结构和功能，这可能会更好地区分群体。啮齿类动物的研究结果表明，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过胶质细胞发生和神经发生促进皮质和皮质下的神经可塑性。然而，目前尚不清楚这些发现是否适用于人类，而且长期使用药物的影响还没有很好地理解。药物对FC的影响类似于之前的ENIGMA-OCD对大脑结构的研究；较薄的皮质（成人）和较小的表面积（儿童）仅限于服用药物的患者。同样，成人的小丘脑体积和强迫症患者白质的微观结构改变主要是由药物患者驱动的。先前基于结构MRI的ENIGMA-OCD分类分析指向相同的方向，与对照组相比，所有患者的总体分类性能较低（AUC=0.57–0.62），药物患者的分类性能高于未药物患者与对照组（AUC =分别为0.69和0.60）。但是，基于结构MRI对用药和未用药患者的分类超过0.80 AUC，本研究中相同的分类为0.56-0.64AUC。此外，本研究中的单因素分析显示，药物治疗组之间没有显著差异。这些发现表明，尽管强迫症的功能差异在服药患者中更为明显，但它们并不像大脑结构那样具体。关于精神药物对强迫症患者静息状态连接的影响，我们知之甚少。虽然脑血流和代谢研究的meta分析表明，SSRIs治疗降低了静息尾状核和眼窝额皮质活动，但小规模FC研究报道了治疗后纹状体连接和全脑连接的图测量增加。然而，在健康志愿者中进行的安慰剂对照研究表明，SSRIs主要降低FC，这表明治疗后FC正常化可能反映症状改善，而不是直接的SSRIs效应。需要更好地了解药物对强迫症FC的影响，进行进一步的纵向研究。
本研究获得的分类性能与ENIGMA-OCD工作组之前使用结构MRI的工作一致。我们怀疑，较差的整体分类表现与支持强迫症的神经生物学异质性有关，也与发育阶段和疾病阶段有关。此外，患者可以以不同的组合表现出各种症状，每一种都可能是由不同的大脑变化引起的。有可能没有通用的生物标志物对所有患者有效。这种异质性可能会在大型多中心研究中，如谜题研究中进一步加剧，该研究结合了不同扫描参数、处理管道、纳入标准、人口统计学和其他临床特征。相比之下，先前使用MRI用较小的单中心样本对强迫症进行分类的研究，准确率高达93%。这些较小的样本往往更为同质性，并根据特定的纳入和排除标准使用精心选择的患者，以增强统计能力，但它们可能不能代表更广泛的临床人群。因此，小型单中心研究关注于回答有关其患者群体的特定问题，而大型多中心研究假设，尽管存在异质性，但仍可以检测到兴趣障碍的基本模式，并且两者都致力于回答互补的问题。未来的分类研究使用类似的多中心设置可以调查使用多模态数据的可行性（即结合功能、结构和/或扩散张量成像MRI），深度学习技术和使用无监督技术来解决表型异质性在临床人群和分层疾病到更有意义的亚组。
应该注意到几个限制。首先，我们使用了来自世界各地现有研究的回顾性汇总样本，使用了不同的扫描仪，而且没有统一的数据收集协议。fMRI数据的采集时间扫描时间和时间和空间分辨率不同，这可能会影响图像的信噪比，导致数据的异质性。然而，我们通过在LME模型中使用随机截距和机器学习分析中的战斗协调来解决中心之间的差异。虽然fMRI数据收集的可变性可以被视为一种限制，但它也可以被认为是一种优势，因为我们能够测试结果是否在不同的协议和硬件中都是稳健的。第二，年龄、性别和头部运动有显著差异。然而，这些差异在效应量方面很小，所有执行的LME模型在我们的分析中都将这些变量作为额外的协变量。此外，对匹配样本的敏感性分析显示，组间的FC差异更大，这表明结果不是由年龄、性别和头部运动的组间差异驱动的。第三，本研究的横断面设计不允许对药物效果进行可靠的调查，而且关于病史、类型、剂量和治疗时间的信息有限。纳入更详细的药物信息的纵向研究可能会更好地了解药物对FC的长期和短期影响。最后，在我们的数据集中缺乏关于强迫症亚型的信息。特定的强迫症亚型可能具有不同的神经相关特征，这可能限制了机器学习模型在大脑结构和功能中找到可推广模式的能力。需要进一步的研究，包括详细的临床信息来解开这个问题。
综上所述，我们的发现为强迫症患者的大规模网络畸变提供了证据，并强调了感觉运动网络低连接的重要性，这应该被纳入强迫症的神经模型。尽管存在大量的低连接，但单变量效应量较小，多变量分类性能较差。这表明FC目前并不能提供强迫症的准确生物标志物，可能是由于疾病的异质性。
参考文献：The functional connectome in obsessive-compulsive disorder: resting-state mega-analysis and machine learning classification for the ENIGMA-OCD consortium.
原创声明：本文系作者授权腾讯云开发者社区发表，未经许可，不得转载。
如有侵权，请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。
原创声明：本文系作者授权腾讯云开发者社区发表，未经许可，不得转载。
如有侵权，请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。