重磅长文 | 血管内脑机接口应用于脑卒中后瘫痪
中风是导致瘫痪的主要原因，最常影响上肢和声带。尽管最近在护理方面取得了进展，中风恢复达到瓶颈，之后出现永久性的神经损伤。植入式脑机接口设备提供了绕过永久性神经损伤的潜力。
它们的功能是(1)记录神经活动，(2)解码为响应意志运动意图而发生的神经信号，以及(3)产生可用于控制外部设备的数字控制信号。虽然脑-机接口技术有可能彻底改变神经系统护理，但临床转化一直受到限制。血管内阵列电极提出了一种新型的微创脑机接口设备，已在早期的可行性研究中被应用于人类受试者。本文概述了血管内脑机接口设备，并评估中风患者作为植入物的候选者的可行性，未来的技术趋势以及面临的挑战。
在发达国家，中风是导致瘫痪的主要原因。仅在美国，中风后的瘫痪和功能依赖估计每年就要花费1035亿美元。中风后瘫痪最常表现为上肢损伤和语言障碍，降低了日常生活的能力。尽管现代急性中风护理取得了进展，但通过康复可以恢复的功能程度仍有一个上限。通常在中风后6个月内达到恢复平台期。此外，脑干梗死导致严重的四肢瘫和关节炎，运动恢复的前景有限。
脑机接口（BCI）长期以来一直被认为是永久性神经损伤的旁路。BCI装置可以通过以下方式在患者的运动意图和外部世界的行动之间形成一个桥梁：(1)记录神经活动，(2)处理和解码为响应意志运动意图而发生的神经信号，以及(3)产生适当的数字控制信号。输出控制信号可用于恢复运动能力，由Kandel等人定义为物理肢体或数字设备的控制。BCI系统的概念验证研究已经证明了先进的运动能力，比如与正常智能手机相当的速度打字和控制机器人假肢。
尽管BCI性能不断进步，大多数可植入设备仍然受到信号耐用性和可扩展性的限制。植入式微电极阵列（MEAs）提供较高的信息传输速率，但受到不稳定信号的影响。单个单位记录的不稳定性被认为是由小设备运动和区域细胞外环境变化造成的，需要频繁地重新校准设备。科学家已经研究了一些方法，以确保皮质内信号对这些环境变化是稳健的；然而，还没有解决方案减少MEA装置研究中频繁重新校准的需要。尽管MEA系统已经通过重新校准，在一些受试者中使用>5年，通过植入式阵列也观察到另一个低信号持久性的问题。实质损伤导致反应性胶质细胞增生和瘢痕，最终形成非导电屏障并减弱神经信号。此外，在文献中没有关于使用MEAs的BCI完全可植入的报道，这对临床转化构成了额外的障碍。硬膜下和硬膜外电极阵列是植入式BCI的另一种方法。越来越多的高密度电极阵列可以直接放置在皮层上，以记录皮质脑电信号，具有在不植入皮层的情况下提供高速输出的潜力。
血管内电极阵列是最近一种方法。与需要开颅手术的MEAs和颅内平面阵列不同，血管内电极阵列是通过常规的血管通路部位，如颈内静脉，使用导管插入颅内血管系统。这一途径在中风后瘫痪中很有价值，患者通常身体虚弱，经历凝血障碍，提供了开颅术的相对禁忌症。这些挑战在卒中中比其他BCI适应症更重要，如脊髓损伤，脊髓损伤的患者通常更年轻，经历更少的共病。在覆盖皮层组织的脑静脉中部署血管内阵列电极，可以实现类似于硬膜下和硬膜外阵列的高保真记录。血管内电极记录表现出长期的稳定性，支架内皮化可以防止设备迁移，从而提高信号质量。之前接受完全植入支架电极装置（Stentrode）的患者已经证明了在家庭环境中独立控制计算机的能力，包括单独使用BCI和结合眼动仪。这项BCI技术目前正在进行临床试验（https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT05035823），作为美国食品和药物管理局批准途径的一部分。该研究装置适用于患有严重运动障碍的个体，包括中风后双侧瘫痪的患者。
Synchron stentrode 设备的特写视图。来源：Synchron
血管内脑机设备需要在卒中后瘫痪的背景下进行重点讨论，包括对有卒中病史的患者进行血管内脑机的安全性和有效性。中风是导致瘫痪最普遍的原因，这种微创的恢复功能的方法可能在这十年中成为一些患者的一种治疗方法。在这篇综述中，我们提供了血管内BCI设备的历史和技术概述，设备的应用，未来的研究方向。
BCI研究的出现
BCI研究的开始通常被认为是在20世纪70年代，当时Vidal首次创造了BCI这个术语。Vidal评估了实验证据，并提出了使用人类的神经信号来控制外部设备的可行性。这项工作很快激发了许多探索利用人类神经信号进行设备控制的研究。
Vidal使用头皮脑电信号研究BCI，是测量大脑活动最常见的无创方法。在他开创性工作的基础上，研究人员成功地使用脑电图BCI恢复瘫痪患者数字设备的独立控制。使用这些界面，患者已经能够通过电子邮件进行交流、浏览互联网，以及其他任务。尽管取得了这些进展，但使用这种方法的临床转化受到了限制。设备设置通常需要30分钟，在此期间，护理人员必须在电极和头皮之间应用导电凝胶。这一要求可能会增加对照顾者的依赖感，限制了患者自主权的恢复。此外，脑电图记录的质量受到颅骨电阻抗屏障和肌电图伪影污染的限制，这进一步阻碍了其临床应用的潜力。
考虑到这些限制，植入式BCI设备的开发并行开始。研究在1998年首次被发表，当时第一个患者接受了锥形电极形式的植入式BCI。下一个具有里程碑意义的研究涉及到第一次用人类植入MEA。在这项开创性的研究中，一名脊髓损伤的四肢瘫痪患者能够重新控制数字设备，并证明了对假肢的控制。然而，该设备并没有完全植入，需要在大脑表面和外界之间的有线连接。由于这些原因，设备的使用仅限于实验室设置。十年后，第一个完全植入BCI系统在肌萎缩性侧索硬化症患者，大脑表面的电极阵列通过一个导线连接到一个内部发射器装置，放置在左锁骨皮下。中风患者使用血管内BCI演示了数字设备的无线控制，它提供了自愿眼部控制退化后的唯一通信手段，禁止使用眼动仪。最重要的是，设备功能可以在家中独立执行。
血管内电极阵列
同年，在Vidal首次描述BCI时，1973年，Penn等人首次展示了人类血管内神经记录，他们在术中将电极引入患者的动脉系统。在动脉造影和栓塞动静脉畸形的过程中，记录了大脑中动脉区域的简短记录。这一原理验证研究随后被重复和迭代，主要目的是提高癫痫灶的检测。在一项这样的研究中，8例癫痫患者的血管内记录，其中3例显示发作间尖峰放电与同时硬膜下电极记录相对应。为了捕获更长时间的血管内记录，随后进行经静脉记录，因为延长静脉系统置管的安全性明显优于动脉。然而，尽管记录时间较长，但通过电极传递、不一致的记录和信号幅值的临时方法排除了临床转化。
图1 血管支架电极
随着植入式BCI设备的进步，生物电子接口被率先用于心脏应用，神经干预成为主流医学专业，新的神经解码方法被设计出来。这些进展包括，最值得注意的是，脑静脉系统常规支架植入术的发展和经静脉导联的安全植入。慢性静脉支架植入术和血管内电生理学的共同进展激发了并支持了基于支架的记录阵列。
第一个放置在人体的血管内电极阵列（支架，Synchron，NY）是一个嵌入铂电极的自膨胀镍钛诺支架。现有的53个设备有16个电极，每个电极的直径为0.5毫米，堆放在一个长度为40毫米的互联支柱的支架上。到目前为止，支架已经通过颈内静脉部署到上矢状窦紧邻中央前回的位置，这是初级运动皮层所在的位置。经静脉引线从颈内静脉的入口出口，并通过皮下隧道连接到位于锁骨下袋中的内部遥测单元（图1）。
目标放置标记物可以通过术前成像来定义，并与术中收集的三维数字减影血管造影共同注册，以实时视觉引导支架的放置。使用一根2mm的引导导管到达上矢状窦内的目标位置，其直径为4.91-5.75mm，这取决于距托骨的距离。几项涉及绵羊模型的研究通过评估直接电刺激前肢引起的体感诱发电位来评估血管内信号质量。这些来自植入绵羊的神经记录显示，血管内阵列电极的空间分辨率和信噪比都与硬膜下和硬膜外阵列相当。根据这些数据，以及临床研究和台式测试，Stentrode代表了微创皮质电图的可扩展平台。
血管内记录阵列通过从颅内血管内记录邻近的皮质表面来获得皮质电图信号。皮质电图记录捕获了局部皮层神经元群的活动。这可以提供一个特征丰富的信号，包括响应尝试动作的活动的特征变化。对于瘫痪患者，无效的运动尝试可能会在皮质电图信号中引起相同的特征，这可以被解码并用于产生控制数字设备的输出信号。通过训练，可以将不同的尝试动作映射到提供多开关控制，在数字设备的控制中实现左键点击、缩放和右键点击功能。
血管内BCI的未来应用可能包括二维点击光标控制或机器人肢体控制，这可能通过改进的神经解码算法和访问更小的血管来实现，提供更大的皮层和皮层下区域的覆盖。例如，二维光标控制可以通过首先识别2个尝试动作对应的可靠神经信号来实现，如伸出舌头和握拳。这些信号的存在或不存在及其组合可以分配给二维空间中的速度向量。经过患者训练后，这种方法可以产生稳健和直观的光标控制。
图2 皮质动脉和静脉和接近感兴趣的区域的说明
中风病人实验
由于缺血性中风或脑出血而导致的瘫痪患者可能适合植入支架装置。由于该手术的微创性，与其他颅内入路相比，理论安全风险降低。使用支架电极消除了开颅手术的需要，从而减少了设备植入过程中感染、出血或组织损伤的风险。这种风险降低在普通中风患者中尤其相关，因为虚弱和凝血异常增加了开颅手术的风险。此外，大量文献已经描述了永久性经静脉导联和颅内静脉窦支架置入术的长期安全性。一项对静脉窦支架植入术结果的系统回顾发现，主要并发症发生率（颅内出血）在0.07%-3%之间，这取决于钢丝和导管进入颅内腔的技术。一项早期静脉窦支架植入术的前瞻性研究报道颅内出血发生率为3%（2/52例）。作者报告说，这是由于使用了坚硬的导丝，包括035″或038″宽度。报告包括与导线进入皮质静脉，然后植入式血管壁，导致出血相关的并发症。出血发生在相对于支架位置的远端区域，而不是由于支架本身。随后的实践是使用较软的导线，如微线<0.018″来实现颅内静脉通路，出血率在随后的研究中较低。Ahmed研究中的两名患者随后均完全临床恢复，没有长期发病率。虽然穿孔的风险很低，但对手术进行的其他修改可以进一步降低这种风险。在支架植入术中和术后，通过仔细观察血管造影的静脉阶段，可以确保早期发现。通过在微线上放置一个J曲线，并通过指向远离皮质静脉入口的仔细导航，可以防止穿孔。血管剥离是在血管内手术过程中可能遇到的类似的风险，可以通过这些修改来最小化。67在一项经静脉铅性能的大型荟萃分析中，铅失败的平均发生率计算为每年0.29%-0.45%。一个重要的潜在的设备并发症是静脉血栓形成，由支架诱导引起。虽然对静脉窦支架植入术结果的系统回顾没有报告血栓发生率，但最大的脑静脉窦支架植入术安全性研究（n=52）没有报道一例支架血栓形成病例。然而，在病例系列中已经报道了一些事件，表明对支架相关血栓形成风险的准确估计尚未存在。这类病例在血管内脑的情况下可能不太可能，因为微血栓形成与特发性颅内高压的病理生理学有关，这是脑静脉支架植入术的主要指征。作为预防措施，双重抗血小板治疗通常在植入后进行3个月，并使用阿司匹林单药治疗12个月。尽管在急性情况下有时需要对照，但双重抗血小板治疗方案对超过6个月的缺血性卒中患者具有良好的风险，而出血性转化的风险可以忽略不计。在继发于出血性中风的瘫痪中，双重抗血小板治疗的相对禁忌症提示了植入的更具挑战性的风险-效益分析。植入遥测单元的锁骨下袋在神经干预的背景下提出了一个新的挑战。然而，在几十年的设备植入心脏起搏器后，围绕口袋形成的风险是很好的特征。这些症状包括疼痛(0.4%需要口袋翻修[95% CI，0.3%–0.6%]）、出血(2.3% [95% CI，1.9%–2.7%]）和感染(0.8% [95% CI，0.6%-1.1%]）。
最常见的并发症是袋状血肿（2.3%），这可能很少导致感染，需要再干预。心脏装置植入的低并发症发生率可能反映了自1958年第一个完全植入起搏器开发以来多年的迭代程序和工程进步。其他不太成熟的、需要锁骨下袋的生物电子植入物的并发症发生率要高得多。例如，关于深部脑刺激结果的主要研究报告了感染的发生率在2.6%到10%之间，一些早期研究显示了更高的并发症发生率。在Mayberg等77项关于深部脑刺激治疗难治性抑郁症的开创性研究中，50%的患者（n=3）由于植入部位的感染或皮肤侵蚀而需要设备移植。因此，虽然低心脏装置风险很好，但在血管内BCI植入的初始阶段可能会有更高的并发症发生率。众所周知，双重抗血小板治疗比大多数替代抗血栓治疗的风险更大。
效益
由于梗死区域的变化，血管内BCI有效干预的潜力可能是高度可变的。先前涉及脑卒中患者的颅内BCI调查研究了皮质结构和功能保留的个体，仅提供了关于BCI对皮质下和脊髓梗死引起的瘫痪的疗效的信息。在这些组中，最严重的皮质下损伤患者，如闭锁综合征患者，可能从其当前状态下的BCI设备中获得最显著的益处。在这一组之后，那些有中度双侧运动障碍的患者可能会受益，随后是由孤立的皮质下梗死引起的偏瘫患者，包括脉络膜前动脉、深MCA分支梗死和单侧脑干梗死。为期34个月的长期随访，迄今为止只在肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者中进行。随着进展为四麻痹和关节炎，功能缺陷与某些形式的皮质下梗死重叠，最显著的是在基底动脉区域。作为进一步的相似性，四肢瘫的病例保留了皮质活动的躯体结构。在晚期肌萎缩性脊髓侧索硬化症中，所有受试者都可以使用血管内BCI使用虚拟键盘进行分型，使他们能够与家庭和护理人员进行数字交流。与眼球注视跟踪设备相结合，患者恢复了对数字设备上常用操作系统的点击控制。这使得日常数字任务得以实现，包括电子邮件、文本、购物和财务任务。本研究还演示了单独使用BCI并结合定制软件进行数字设备控制。
到目前为止，所讨论的BCI应用都依赖于解码运动皮层活动。因此，BCI研究尚未纳入运动皮层受损的卒中患者。皮质梗死对BCI提出了额外的挑战。缺血性中风最常发生在大脑中动脉的区域，大脑中动脉向感觉运动皮层提供血液。然而，由于血管区域的边界，缺陷很少涉及整个运动皮层，因此有可能解码残余活动以产生控制信号。例如，大脑中动脉梗死经常保留大脑半球间区域，其中个区域对应于下肢的地图表示。这意味着，已尝试的下肢运动可以被解码来控制外部设备。此外，有证据表明，当从M1中任意选择的区域记录BCI运动输出时，皮质重构就会发生，从而改善性能。在初级运动皮层无法记录神经活动的情况下，运动前或躯体感觉皮层中残留的躯体主题活动可能会导致。
图3 皮层下动脉和静脉的说明
未来方向
虽然已经表明，仅恢复数字设备控制就足以提高患者的生活质量，但39个更复杂的设备输出可以帮助恢复失去的身体功能。最近的一项研究提供了证据，表明皮质电图BCI系统能够产生如此复杂的输出。使用硬膜下电极阵列，Moses等人解码了与声道对应的感觉运动皮层区域的活动，并以每分钟15个单词的速度，将神经信号直接转化成完整的单词。中风康复的首要任务之一是恢复基本的肢体能力，如抓握和行走的能力。复杂的控制信号需要操作一个具有多个自由度的假肢，目前需要具有高信噪比和空间分辨率的神经记录。尽管人们希望解码算法和记录电极的改进将提高现有血管内记录的信噪比，但另一种解决方案是血管内设备的小型化。这将允许部署在小皮质血管，靠近皮质组织，不被硬质膜包围。到目前为止，支架装置只被放置在人类的上矢状窦中，捕捉到代表下肢的运动皮层区域附近的神经活动。然而，最近的一项研究已经证明了将血管内电极装置植入到较小的大脑中的可行性。本研究还通过探索大鼠模型的动脉系统，证明了从血管内记录单个单位活动的潜力。除了信号质量外，靠近运动皮层的密集血管网络可能允许更多的植入部位，从而导致更大的信号覆盖范围和更好的信号空间定位。
另一个潜在的未来应用是使用血管内BCI来记录皮质下的躯体主题表征，这已在基底神经节中得到证实。在剩余保留皮质的情况下，这可能是有利的，其中皮质保留区域的神经活动可能是有限的、稀疏的和难以解码的。皮质纹状体的投射从许多皮质区域汇聚起来，产生纹状体和丘脑底核的躯体结构组织区域。例如，自主运动回路表现出从初级运动、辅助运动和前运动皮质的收敛。这种收敛可能导致更健壮的躯体主题表征，这是生物系统中冗余的一个公认的结果。虽然深层结构通常很难通过植入式性阵列进入，但靠近基底神经节的大脑前动脉等血管为血管内装置提供了微创通路。皮质下静脉和动脉解剖也提供了许多其他感兴趣的区域（图3）。然而，这些建议仍然是推测性的，因为一种运动神经假体装置尚未在运动皮质功能障碍的患者或模型中部署，而血管内通过记录阵列进入这些位置尚未得到证实。
虽然不是本综述的重点，但血管内电极的神经刺激有恢复中风后功能的潜力。已知皮质刺激可以增强功能适当的神经可塑性，改善身体康复。另一方面，刺激深层结构已被证明可以治疗卒中后的运动障碍，如震颤或肌张力障碍。在临床前模型中成功地进行了血管内电极的神经刺激；然而，需要未来的临床试验来证明其对人类的安全性和有效性。
结论
血管内BCI设备为中风和其他疾病瘫痪患者的记录、解码和传输运动相关信号提供了一种微创的解决方案。慢性植入性血管内脑机接口的发展伴随着神经干预、工程和数据科学几十年的进展。到目前为止，其良好的安全性已被证明，第二项早期可行性研究包括至少1例中风患者。虽然这些设备在运动皮质保留的患者中显示出了希望，但还需要更多的研究来解决皮质梗死患者恢复功能的挑战。
Thomas J.Oxley，医学博士，Mount-Sinai 卫生系统神经外科讲师兼创新战略主任。他专门从事血管神经外科和介入神经病学，包括中风、脑动脉瘤和血管畸形的治疗。Oxley博士是神经接口技术公司Synchron的创始人兼首席执行官。这种国际知名的stentrode设备可以记录血管内的大脑活动。
参考文献：
Endovascular Brain-Computer Interfaces in Poststroke Paralysis
Jamie F.M. Brannigan, BA, MBBChir; Adam Fry, PhD; Nicholas L. Opie, PhD; Bruce C.V. Campbell, MBBS, PhD; Peter J. Mitchell, MBBS, MMed; Thomas J. Oxley, MBBS, PhD
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